Die metabolisch bedingte Steatohepatitis (MASH), die den Begriff nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ersetzt hat, ist die progressive, entzündliche Form innerhalb des Spektrums der . Sie kann unbemerkt zu Leberzirrhose, Leberzellkarzinom und leberbedingtem Tod führen, während die meisten zusätzlichen Todesfälle in dieser Population weiterhin auf zurückzuführen sind. Diese doppelte Belastung, hepatisch und kardiometabolisch, hat die Suche nach wirksamen Therapien besonders dringend gemacht. Bis vor kurzem beschränkten sich die Behandlungsmöglichkeiten auf Lebensstilinterventionen und die Behandlung von Begleiterkrankungen.
ESSENCE (DOI: ) ist eine wegweisende multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, an der 1.197 Erwachsene mit biopsiebestätigter MASH und Fibrose im Stadium F2–F3 aus 253 Zentren in 37 Ländern teilnehmen. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder einmal wöchentlich 2,4 mg Semaglutid oder Placebo, wobei zu Studienbeginn und in der Woche 72 Leberbiopsien durchgeführt wurden. Die koprimären Endpunkte waren die Rückbildung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose und mindestens eine Stufe der Fibroserückbildung ohne Verschlechterung der Steatohepatitis.
Die Studie ist in zwei Teile gegliedert: Diese Zwischenanalyse berichtet über die Histologie nach 72 Wochen; im laufenden Teil 2 werden die Patienten bis zu 240 Wochen lang auf harte klinische Endpunkte wie das Überleben ohne Zirrhose hin untersucht. Bei der Randomisierung wurden Diabetesstatus, Fibrosestadium und geografische Lage berücksichtigt, um eine ausgewogene Verteilung über die wichtigsten Risikogruppen zu gewährleisten.
übertraf Placebo in beiden primären Endpunkten signifikant: 62,9 % der behandelten Patienten erreichten eine Remission der Steatohepatitis ohne Verschlimmerung der Fibrose, verglichen mit 34,3 % in der Placebo-Gruppe. Eine Fibroseregression um mindestens ein Stadium trat bei 36,8 % gegenüber 22,4 % auf. Wichtig ist, dass etwa ein Drittel der Patienten, die Semaglutid erhielten, beide Endpunkte gleichzeitig erreichten, doppelt so viele wie unter Placebo.
Die sekundären Endpunkte zeigten ein einheitliches Bild: Nicht-invasive Fibrosemarker, Lebersteifigkeit mittels Elastographie, Aminotransferasen und zusammengesetzte Risikoscores sprachen alle für Semaglutid. Die metabolischen Vorteile waren ebenso robust: eine durchschnittliche Gewichtsreduktion von 10 % im Vergleich zu nur 2 % in der Kontrollgruppe, neben Verbesserungen der Glykämie, des Blutdrucks und der Lipidparameter. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den bekannten metabolischen Wirkungen des Medikaments und deuten darauf hin, dass die hepatischen Verbesserungen eng mit systemischen Veränderungen des Gewichts, der Insulinresistenz und der kardiometabolischen Risikofaktoren zusammenhängen.
Sicherheitsprofil
Wie erwartet traten unter Semaglutid häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen auf, darunter Übelkeit, , Verstopfung und Erbrechen. Die Abbruchraten waren jedoch gering (2,6 % in der Semaglutid-Gruppe gegenüber 3,3 % in der Placebo-Gruppe), und schwerwiegende Nebenwirkungen traten in vergleichbarer Häufigkeit auf. Akute Pankreatitis war selten und in allen Gruppen ähnlich häufig. Während des Studienzeitraums traten keine neuen Hinweise auf Leberprobleme auf, was das bekannte Sicherheitsprofil von GLP-1-Rezeptoragonisten bestätigt.
Weiterreichende Auswirkungen
Diese vorläufigen Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden: Histologische Verbesserungen bleiben Surrogatendpunkte, und frühere Studien in diesem Bereich haben gezeigt, dass histologische Verbesserungen nicht zu aussagekräftigen klinischen Ergebnissen geführt haben. Dennoch hebt sich Semaglutid durch das Ausmaß und die Konsistenz des Nutzens in Bezug auf Histologie, nicht-invasive Messungen und den systemischen Stoffwechsel von anderen Präparaten ab.
Kommentatoren haben den ganzheitlichen Wert der GLP-1-Therapie hervorgehoben: Sie verändert nicht nur die Leberhistologie, sondern verbessert auch die kardiovaskulären Ergebnisse, wie in der SELECT-Studie (adipöse Patienten ohne Diabetes) und der SUSTAIN-6-Studie (Patienten mit Diabetes) gezeigt wurde. Im Gegensatz dazu hat Resmetirom zwar eine histologische Wirksamkeit gezeigt, jedoch noch keine kardiovaskulären Vorteile in Ergebnisstudien. Angesichts der Tatsache, dass die meisten MASH-Patienten an kardiovaskulären Ursachen sterben, könnte Semaglutid letztlich ein umfassenderes therapeutisches Profil bieten.
Regulatorische Dynamik und zukünftige Ausrichtung
Die ESSENCE-Studie liefert den bislang stärksten Beweis dafür, dass ein GLP-1-Rezeptoragonist den histologischen Verlauf von MASH verändern kann. Durch die gezielte Behandlung sowohl der Leberpathologie als auch der systemischen Stoffwechselstörungen könnte Semaglutid zu einer Eckpfeilertherapie für diese weit verbreitete Erkrankung mit erheblicher Morbidität und Mortalität werden. Derzeit sollten Kliniker Semaglutid als vielversprechendes krankheitsmodifizierendes Mittel betrachten, während sie auf die Bestätigung warten, dass diese histologischen Vorteile zu einem langfristigen klinischen Nutzen führen.
Im August 2025 erteilte die FDA eine beschleunigte Zulassung für Semaglutid (Wegovy) bei Erwachsenen mit biopsiebestätigter MASH und mittelschwerer bis fortgeschrittener Fibrose und damit die erste GLP-1-Therapie, die für diese Indikation zugelassen wurde. Die Zulassung ist an Bedingungen geknüpft und erfordert die Bestätigung der klinischen Ergebnisse in der laufenden Verlängerung der ESSENCE-Studie.
Mit Blick auf die Zukunft bleiben noch einige Fragen offen. Werden histologische Verbesserungen zu einer Verringerung des Fortschreitens der , der Leberdekompensation oder der leberbedingten Mortalität führen? Wie werden Ärzte zwischen Semaglutid und Resmetirom wählen oder eine Kombination beider Medikamente in Betracht ziehen? Und wie werden der Zugang und die Kosten die Akzeptanz in der Praxis beeinflussen?
- Sanyal AJ, Neuschwander-Tetri BA, Ratziu V, et al. Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;393:251-263. doi:10.1056/NEJMoa2413258
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- Mandrola J. Perhaps the strongest benefit of GLP-1 agonists is… Sensible Medicine (Substack), May 2025.