TKI kombiniert mit Chemotherapie: Aktuelles zur Behandlung der Ph+ALL

Welche Tyrosinkinase-Inhibitoren derzeit zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie zur Verfügung stehen und welches Outcome zu erwarten ist, war Thema des EHA-Kongresses 2022.

Therapie mit TKI in Kürze

Überblick: TKI bei Ph+ALL

Wie diverse Studien zeigen konnten, führt die Kombination von TKI und Chemotherapie bei Ph+ALL zu einer signifikant besseren Gesamtüberlebensrate als eine zytostatische Behandlung alleine. Aktuell sind drei TKIs, die alle an der BCR-ABL-Tyrosinkinase angreifen, für diese Indikation zugelassen:

All diese Wirkstoffe werden gemeinsam mit unterschiedlichen Chemotherapeutika eingenommen. Die zytotoxischen Substanzen der jeweiligen Therapieschemata werden überwiegend intravenös und/oder intrathekal verabreicht, wobei letzteres v.a. einem zentralnervösen Rezidiv vorbeugen soll.

Weitere Informationen zum Einsatz der drei TKIs in Kombination mit Zytostatika und zum Outcome der Erkrankten, fasste Dr. Lang auf dem EHA-Kongress zusammen:

Imatinib plus Chemotherapie:

Die Behandlung setzt sich aus einer Induktions- und Konsolidierungschemotherapie in Kombination mit Imatinib zusammen. Eine intrathekale Applikation der Zytostatika ist Teil des Regimes. Der nächste Schritt ist die Knochenmarktransplantation, wenn es der Allgemeinzustand und der Remissionsstatus der Betroffenen zulässt. Im weiteren Verlauf erfolgt, getriggert durch die messbare Resterkrankung (MRD), die Erhaltungstherapie mit Imatinib mit dem Ziel, einem Rückfall vorzubeugen.

Wie gut diese Behandlung mit Imatinib anschlägt, wurde anhand von 11 prospektiven Studien analysiert: Bei 38 bis 86% der Behandelten kann anhand der PCR-Negativität (PCRneg) eine MRD ausgeschlossen werden; die Transplantationsrate liegt bei guten 44 bis 92% und eine komplette Remission (CR) ist bei 90 bis100% der Erkrankten nachweisbar. Zudem ist die Letalitätsrate während der Induktionsphase relativ niedrig (2 bis 9%). Eine Stammzelltransplantation (SCT) ist schließlich bei 44 bis 92% der therapierten Personen möglich.

Tyrosinkinase-Mutation lässt die TKI-Wirkung sinken

Doch auch wenn diese Daten zunächst recht gut klingen, muss mit einem hohen Rückfallrisiko gerechnet werden. Grund hierfür ist die Mutation der BCR-ABL-Tyrosinkinase. Liegt die Kinase bei Therapiestart noch in normaler Form vor, mehren sich diverse Veränderungen unter der Behandlung; insbesondere kommt es zur T315I-Mutation. Die Folge hiervon: der Wirkungsverlust des TKI und schließlich ein mögliches Leukämierezidiv. Dieses Problem besteht v.a. bei Imatinib, denn die Substanz ist mit den wenigsten Mutationen kompatibel.

Dasatinib plus Chemotherapie

Ein weiterer TKI, der bei der Therapie der Ph+ALL Verwendung findet, ist Dasatinib. Unter der Behandlung lässt sich eine recht gute komplette molekulare Ansprechrate (CMR) von 62 bis 78% und eine 5-Jahres-Gesamtüberlebenszeit von 48% erzielen. Allerdings kann nur bei 18% der Erkrankten die SCT durchgeführt werden.

Dasatinib im höheren Lebensalter bei Ph+ALL

Auch für ältere Betroffene mit Ph+ALL eignet sich Dasatinib in Kombination mit einer niedrigdosierten Chemotherapie als Behandlungsregime, gefolgt von einer zweijährigen TKI-Erhaltungstherapie, wie die EWALL-PH-01-Studie zeigen konnte: Unter den teilnehmenden Personen (Lebensalter: 59-83 Jahre) ließ sich bei 65% eine tiefe molekulare Remission (MMR) und eine 5-Jahres-Gesamtüberlebenszeit von 36% erzielen. Für die SCT qualifizierten sich allerdings nur 10% der Probanden. Auch in dieser Personengruppe scheint das Rezidivrisiko aufgrund der BCR-ABL-Mutationen ein großes Problem zu sein: Nach nur sieben Monaten war BCR-ABL zu 87,5% mutiert, wobei allein die T315I-Mutation 75% ausmachte.

Ponatinib plus Chemotherapie

Der derzeit effektivste TKI zur Behandlung der Ph+ALL ist Ponatinib. Unter der Kombinationstherapie mit Zytostatika wird eine 3-Jahres-Gesamtüberlebenszeit von 78% erreicht. Der große Vorteil ist, dass Ponatinib die allermeisten BCR-ABL-Mutationen abdeckt, somit auch T315I. Dies spiegelt sich in Studiendaten wider: Eine Vollremission erreichen 100% der Behandelten. Des Weiteren liegt die MMR bei 94% und die CMR bei 86%. Auch waren unter der Therapie keine frühen Todesfälle zu verzeichnen und 22% der Erkrankten erhielten eine SCT.

Nebenwirkungen unter Ponatinib

Problematisch können z.T. negative Begleiterscheinungen der Ponatinib-Medikation werden. Die meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ G3) sind Infektionen, die auf einer Neutropenie unter der Therapie beruhen. Weitere Folgen der TKI-Einnahme können eine Leberfunktionsstörung und Pankreatitis sein. Selten, aber dennoch folgenreich, sind kardiovaskuläre Ereignisse. Diese sind aber durch eine Dosisreduktion des Wirkstoffes sowohl unter der Chemotherapie als auch während der Erhaltungsphase minimierbar.

Fazit für die Praxis

Die TKI haben die Behandlung der Ph+ALL revolutioniert. Ihre gute Wirksamkeit führt sogar zunehmend dazu, dass die Notwendigkeit der Chemotherapie und der allogenen Stammzelltransplantation infrage gestellt wird. Jedoch bleibt als negativer Aspekt die recht hohe Rezidivrate aufgrund der Tyrosinkinase-Mutation zu nennen, die die Effektivität der TKI, speziell von Substanzen der früheren Generation, einschränkt.

Referenzen: 

1. Lang, Fabian, Dr. med., Universitätsklinikum Frankfurt, Vortrag: Chemotherapy plus TKIs in the treatment of Ph+ALL. Sitzung: Incyte – The Evolving landscape in the Treatment of Philadelphia Chromosome-positive Acute Lymphoblastic Leukaemia, EHA Kongress 2022, Wien, 11.06.2022.
2. Saleh K, Fernandez A, Pasquier F. Treatment of Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. Cancers (Basel). 2022;14(7):1805. Published 2022 Apr 1. doi:10.3390/cancers14071805.