Venetoclax: Kein Nutzen bei ER-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs

Die Zugabe des BCL2-Inhibitors Venetoclax zur endokrinen Therapie verbessert den klinischen Nutzen bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs nicht, so das Ergebnis der primären Analyse der Phase-2-Studie VERONICA.

Unklar bleibt, ob ein BCL2-Inhibitor wirksam sein würde

Die Zugabe des BCL2-Inhibitors Venetoclax zur endokrinen Therapie verbessert den klinischen Nutzen bei Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs nicht, so das Ergebnis der primären Analyse der Phase-2-Studie VERONICA. 

Für Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, metastasiertem Brustkrebs sind CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einer endokrinen Monotherapie die Standard-Erstlinienbehandlung. Dennoch schreitet die Erkrankung der meisten Patientinnen weiter fort. Ein potenzielles neues therapeutisches Ziel ist das antiapoptotische Protein BCL2, das in ̃85% der primären ER-positiven Brustkrebse überexprimiert ist. 

Venetoclax ist ein potenter, selektiver und oraler BCL2-Inhibitor, der bereits für verschiedene hämatologische Malignome zugelassen ist und bei Patientinnen mit ER-positivem und BCL2-positivem metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben, eine vielversprechende klinische Aktivität gezeigt hat1,2. In die VERONICA-Studie (NCT03584009) wurden 103 Patientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem, metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die nach ≤2 Therapielinien (einschließlich eines CDK4/6-Inhibitors) eine progrediente Erkrankung aufwiesen. 

Klinische Benefitrate war zwischen den Testgruppen ähnlich

Die Teilnehmerinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Venetoclax (800 mg täglich) plus Fulvestrant (500 mg an Tag 1 und 15 des Zyklus 1; Tag 1 der folgenden 28-tägigen Zyklen) oder Fulvestrant allein zu erhalten, bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einwilligung, Tod oder einem vordefinierten Studienende. Primärer Endpunkt war die klinische Benefitrate (komplettes Ansprechen, partielles Ansprechen und stabile Erkrankung ≥24 Wochen). 

Prof. Geoff Lindeman (Peter McCallum Cancer Center, Australien) präsentierte die Ergebnisse der primären Analyse3. Die klinische Benefitrate war zwischen den Armen ähnlich: 11,8% und 13,7% für Venetoclax plus Fulvestrant bzw. Fulvestrant allein. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,69 Monate bzw. 1,94 Monate. Die Daten zum Gesamtüberleben waren nicht ausgereift. Basierend auf den Ergebnissen dieser primären Analyse scheint Venetoclax in der Zweitlinie (oder später) keinen Nutzen für Patientinnen mit metastasiertem ER-positivem, HER2-negativem, metastasiertem Brustkrebs zu haben, schloss Prof. Lindeman. "Es bleibt jedoch unklar, ob ein BCL2-Inhibitor in einem endokrin-responsiven, CDK4/6-Inhibitor-naiven Setting wirksam wäre."

Quellen:
1. Rozeboom B, et al. Am J Cancer Res. 2019; 9(12): 2821–2831.
2. Lok SW, et al. Cancer Discov 2019; 9: 354-69.
3. Lindeman GJ, et al. Results from VERONICA: A randomized, phase II study of second-/third-line venetoclax (VEN) + fulvestrant (F) versus F alone in estrogen receptor (ER)-positive, HER2-negative, locally advanced, or metastatic breast cancer (LA/MBC). ASCO 2021 Virtual Meeting, abstract 1004.