Fulminante Leberschäden bei akuter Hepatitis A

Eine südkoreanische Forschungsgruppe hat überzeugende Hinweise darauf gefunden, dass veränderte regulatorische T-Zellen die Ursache von seltenen, aber dann oft fulminanten Leberschäden bei akuter Hepatitis A sind.

Funktionale Veränderungen von Treg für Leberschäden verantwortlich

Eine südkoreanische Forschungsgruppe hat überzeugende Hinweise darauf gefunden, dass veränderte regulatorische T-Zellen (Treg) die Ursache von seltenen, aber dann oft fulminanten Leberschäden bei akuter Hepatitis A (AHA) sind.1

Ohne den Mechanismus selbst aufklären zu können, der die Veränderung der Treg bei AHA auslöst, konnten die Wissenschaftler um Yoon Seok Choi vom Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) in Daejeon eindeutig pro-inflammatorische Aktivitäten der veränderten, nun TNF-α produzierenden Treg bei AHA-Patienten nachweisen. Obwohl das TNF-alpha nicht selbst die Ursache der pro-inflammatorischen Veränderung der Treg bei AHA sei, könnte es sich eventuell als Biomarker für die Konversion der Treg eignen, so regen zwei Wissenschaftler der Universität Freiburg in einem Editorial zu der Studie an. 2

Die fulminante Hepatitis bei AHA ist eine Autoimmunerkrankung

Infektionen mit dem Hepatitis A-Virus (HAV) betreffen weltweit pro Jahr einige 10 Millionen Menschen. Die weit überwiegende Zahl der Betroffenen erholt sich sowohl klinisch als auch virologisch vollständig von der Hepatitis und entwickelt eine lebenslange Immunität gegen die Erkrankung. In seltenen Fällen kann sich im Rahmen einer AHA jedoch eine mit dem Alter schwerer verlaufende fulminante Hepatitis entwickeln, die bis zu akutem Leberversagen, Transplantationsbedürftigkeit und Tod führen kann. Die in diesen Fällen beobachtete Leberschädigung geht dabei eher von einer immunvermittelten Reaktion auf die Erkrankung als von zytopathologischen Wirkungen des HAV aus.3

Eine besondere Rolle für die Entstehung der seltenen schweren Hepatitis bei AHA spielten CD4+CD25+Foxp3+-Treg, so die Autoren der aktuellen Untersuchung. Dabei handele es sich um eine Untergruppe von CD4+-Zellen, die in der Lage ist, die Vermehrung und die Effektor-Funktion von verschiedenen Immunzellen sowohl in vitro als auch in vivo zu hemmen.4 Choi und sein Team konzentrierten sich in ihrer Studie auf diese Untergruppe von CD4+-Treg.

Dazu schlossen sie 63 Patienten mit AHA im Alter ab 20 Jahren mit deutlich erhöhter Serum-Alanin-Aminotransferase (ALAT) in die Studie ein. In einem mehrstufigen Verfahren wurden aus Blutproben dieser Teilnehmer Treg isoliert und weiterführend auf die Produktion von TNF-α und anderen Zytokinen analysiert.

AHA induziert tief greifende Veränderungen bei zirkulierenden Treg

Die Auswertung ergab, dass CD4+CD25+Foxp3+-Treg von AHA-Patienten deutlich vermehrt TNF-α und in geringerem Maße erhöht IFN- und IL17A produzieren. Weiterhin zeigte sich, dass rund 10 % der TNF-α-produzierenden CD4+CD25+Foxp3+-Treg in Gestalt einer überhöhten Produktion des TH17-spezifischen Transkriptionsfaktors ROR t und des ebenfalls TH17-spezifischen Chemokin-Rezeptors CCR6 wesentliche Eigenschaften von TH17-Helferzellen aufwiesen, welche eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Entzündungsvorgängen spielen (vgl. Abb. 1).

Untersuchungen zeigten, dass TNF-α-produzierende Treg-Zellen im Vergleich zu geeigneten Zellen von gesunden Kontrollpersonen ein signifikant reduziertes Vermögen zur Unterdrückung von Entzündungen aufwiesen und pro-inflammatorisch konvertierten. Das abgeschwächte anti-inflammatorische Vermögen war jedoch unabhängig von der TNF-α-Produktion, wie ein Test in Anwesenheit von Anti-TNF-α-Antikörpern ergab. Die Auswertung der mithilfe des ALAT-Spiegels bestimmten Leberschäden bei den AHA-Patienten zeigte entsprechend eine deutliche Korrelation mit der Zahl der zirkulierenden TNF-α-produzierenden Treg-Zellen. Folglich, so die Verfasser der Studie, seien von TNF-α unabhängige funktionale Veränderungen in den Treg dafür verantwortlich, dass die ursprünglich entzündungshemmenden Zellen pro-inflammatorisch konvertierten.


Abb. 1: Funktionale Veränderungen von CD4+CD25+Foxp3+-Treg bei fulminanter Hepatitis im Zuge einer akuten Hepatitis A [1].

Referenzen:
1. Choi Y.S. Tumor Necrosis Factor-producing T-regulatory CellsAre Associated With Severe Liver Injury in Patients With Acute Hepatitis A. Gastroenterology. 2018; 154: 1047–1060. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(17)36685-4/pdf
2. Boettler T, Thimme R. Lost in Inflammation: The Functional Conversion of Regulatory T Cells in Acute Hepatitis A Virus Infection. Gastroenterology. 2018; 154: 798–800. https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(18)30159-8/pdf
3. Shin EC, Sung PS, Park SH. Immune responses and immunopathology in acute and chronic viral hepatitis. Nat Rev Immunol. 2016; 16: 509–523. http://refhub.elsevier.com/S0016-5085(17)36685-4/sref6
4. Shevach EM. Mechanisms of foxp3þ T regulatory cell- mediated suppression. Immunity. 2009; 30: 636–645. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761309001976

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