Die endokrine Therapie ist und bleibt der Behandlungsstandard beim fortgeschrittenen Rezeptor-positiven Mammakarzinom. Häufig jedoch entwickelt der Tumor eine Hormonresistenz, welche bisher die verfügbaren Therapieoptionen einschränkte. Mit Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib stehen nun aber sogenannte CDK4/6-Inhibitoren für die Kombinationstherapie in der Erst- und Zweitlinie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinoms zur Verfügung.
Prinzipiell kann eine Hormonresistenz beim Mammakarzinom bereits primär vorliegen, jedoch kommt es sehr viel häufiger beim zuvor hormonsensitiven Karzinom im Verlauf der weiteren Entwicklung und Metastasierung zur sekundären Hormonresistenz.
Solchen Resistenzen liegen verschiedenste Veränderungen zugrunde, wie z.B.:
Einer dieser beim hormonabhängigen Brustkrebs eine Rolle spielenden zusätzlichen Signalwege ist die cyclin-abhängige Kinase CDK4/6 des Zellzyklus. Sie wird für den Eintritt der Zellen in die G1-S-Phase des Zellzyklus benötigt und fördert somit die Zellproliferation.
Derzeit befinden sich drei Medikamente am Markt, um die Aktivität der CDK4/6 in Kombination mit einer endokrinen Therapie zu unterbinden: Palbociclib, Abemaciclib sowie Ribociclib. Diese drei CDK4/6-Inhibitoren interagieren mit der cyclin-abhängigen Kinase CDK4/6 und blockieren das Enzym. Wie erfolgreich die Medikamente dabei sind, zeigen die drei Zulassungsstudien von Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib für die Erst- und Zweitlinientherapie.
In den drei Zulassungsstudien PALOMA-2 (Palbociclib), MONARCH-3 (Abemaciclib) und MONALEESA-2 (Ribociclib) zeigte sich ein deutlich verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) für alle drei Wirkstoffe. Im Mittel lag das PFS in den Studien zwischen 9,3 und 13,5 Monaten im Vergleich zu einer endokrinen Therapie plus Placebo. Das relative Gesamtansprechen (ORR) lag bei > 50 %. Die drei Kombinationstherapien waren zudem in allen Subgruppen evident wirksam.
Zwar können in Einzelfällen Nebenwirkungen auftreten, doch die Lebensqualität (LQ) wird durch die CDK4/6-Inhibition nicht nachhaltig beeinflusst. Beschrieben sind unter anderem Fälle von Neutropenie, inklusiver febriler Neutropenie, Leberenzymerhöhung, Diarrhoen sowie QTc-Zeitverlängerungen > 480 ms. Allerdings bestehen im Vergleich der Substanzen untereinander unterschiedliche Häufigkeiten für das Auftreten einzelner Nebenwirkungen, was in der Therapieentscheidung berücksichtigt werden sollte.
Die Zulassungsstudien (PALOMA-3, MONARCH-2, MONALEESA-3) zeigten ebenso für die Anwendung von Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib in der Zweitlinie eine deutliche Verbesserung des PFS im Vergleich zur endokrinen Therapie allein. Das PFS lag je nach Substanz zwischen 4,9 und 7,7 Monaten.
Aufgrund der guten Ergebnisse der CDK4/6-Hemmung in der Erst- und Zweitlinie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms stellt sich zukünftig auch die Frage, ob die neuen Substanzen in der adjuvanten oder neoadjuvanten Therapiesituation ebenso von Bedeutung sein können. Ziel ist es, die Metastasierung möglichst lange hinauszuzögern oder zu verlangsamen. Ergebnisse erster Studien hierzu werden in den kommenden Jahren erwartet, z. B. aus der PALLAS-, der MONARCH-E, der NEOMONARCH- sowie der NeoPalAna-Studien.
Die endokrine Therapie ist nach wie vor der Standard zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms. Dennoch stellen Metastasierung und die auftretende Hormonresistenz noch immer eine schwierige therapeutische Situation dar.
Mit den neuen CDK4/6-Inhibitoren gibt es nun jedoch eine wirkungsvolle Kombinationstherapie in der Erst- und Zweitlinie, welche das progressionsfreie Überleben zwischen 9,3 und 13,5 Monaten (Erstlinie) und zwischen 4,9 und 7,7 Monaten (Zweitlinie) verlängern kann.
Weitere spannende Beiträge zum Thema Mammakarzinom finden Sie in unserer Berichterstattung von der 38. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie 2018.
Quelle:
Fortbildung "Metastasiertes Mammakarzinom: Chancen durch neue Substanzen", Endokrine Kombinationstherapie (G. Steger), DGHO-Kongress, 01.10.2018, Wien.