Die Pathophysiologie von CED: Komplexität und Klarheit

Die historische Entwicklung der CED-Konzepte könnte dabei helfen, aktuelle Krankheitsmodelle zu bewerten und mögliche Ansätze für zukünftige Therapien zu identifizieren. Dieser Aufgabe hat sich jetzt eine Veröffentlichung im Swiss Medical Weekly unter Berücksichtigung aktueller Forschungsergebnisse zu Mikrobiom, Epigenetik und Signalwegen bei CED angenommen.

Historische Entwicklung der Erklärungsmodelle von CED

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) blicken inzwischen auf eine etwa 120-jährige Geschichte zurück. In diesem Zeitraum wechselten sich verschiedene Erklärungsmodelle zu ihrer Entstehung ab, ohne dass bisher jedoch eine abschließende oder auch nur befriedigende Erklärung für die Krankheitsgenese gefunden werden konnte. Die historische Entwicklung der CED-Konzepte könnte jedoch dabei helfen, aktuelle Krankheitsmodelle zu bewerten und mögliche Ansätze für zukünftige Therapien zu identifizieren. Dieser Aufgabe hat sich jetzt eine Veröffentlichung im Swiss Medical Weekly unter Berücksichtigung aktueller Forschungsergebnisse zu Mikrobiom, Epigenetik und Signalwegen bei CED angenommen.1

Erklärungsmodelle können nicht weiterreichen als das jeweils aktuelle Wissen

Ungefähr 2,5 Millionen Menschen seien weltweit an einer CED (M. Crohn, Colitis ulcerosa) erkrankt, berichten die Autoren um Gerhard Rogler von der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie des Universitätshospitals Zürich. Dabei falle auf, dass die Zahl der Erkrankungen erstens zunehme und zweitens CED vermehrt auch in Regionen aufträten, in denen sie noch vor wenigen Jahren bis Jahrzehnten Raritäten dargestellt hätten, etwa in Asien.

Diese Entwicklung mache deutlich, dass es nicht genetische Faktoren allein sein können, die den Ausbruch der Erkrankung bedingen. Denn die genetische Ausstattung des Menschen sei seit weitaus längeren Zeiträumen stabil. Es müssten weitere Einflüsse etwa epigenetischer oder umweltbedingter Art hinzukommen, um den Ausbruch einer CED hervorzurufen.

In einem detaillierten Rückblick wenden sich die Autoren bisherigen Erklärungsmustern zu. Burrill B. Crohn und seine Kollegen Leon Ginzburg und Gorden D. Oppenheimer – Autoren wurden damals alphabetisch, nicht nach der Bedeutung ihrer Beiträge zur jeweiligen Veröffentlichung sortiert – hätten die Erkrankung zunächst als regionale Enteritis beschrieben. Aufgrund der großen pathomorphologischen Ähnlichkeit zu der Rindererkrankung "John’s disease" hätten sie eine Übereinstimmung auch der Genese vermutet. In den Hochzeiten der Mikrobiologie, die damals die medizinische Forschung dominierte, landete Crohn deshalb bei der Überzeugung, die Erkrankung werde, ebenso wie "John’s disease" durch Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) hervorgerufen. Er sei bei dieser Überzeugung allerdings auch dann noch geblieben, als ein Nachweis der Infektion bei den betroffenen Patienten gescheitert sei und auch einschlägige Tierexperimente keinerlei Bestätigung dieser Hypothese geliefert hätten.

Keine Infektion, aber eine Autoimmunerkrankung?

Vor rund 30 Jahren sei als nächstes Erklärungsmuster das Konzept der Autoimmunerkrankung auf die CED angewendet worden. Die Ursache von M. Crohn und Colitis ulcerosa sei in einer unkontrollierten Aktivierung des adaptiven Immunsystems vermutet worden, fahren die Autoren in ihrer umfassend belegten Schilderung fort. Mit diesem Konzept hätten immunmodulatorische Medikamente wie Kortison oder Anti-Tumor Nekrose Faktor-Antikörper die Vorherrschaft in der CED-Therapie angetreten.

Auch dieses Erklärungskonzept sei in seiner klassischen Form jedoch überholt, seit nachgewiesen wurde, dass die immunologische Aktivierung bei CED nicht auf körpereigene Strukturen, sondern auf Bestandteile des Mikrobioms zurückgeht. Außerdem würde bei einer Autoimmunerkrankung zumindest tendenziell eine Überaktivierung des Abwehrsystems erwartet, während die Immunabwehr des Körpers bei CED jedoch eher schwach ausfalle. Untersuchungen des genetischen Polymorphismus bei CED hätten zudem erbracht, dass bei den Patienten gerade Gene, die für die Abwehrfunktion codierten, verändert seien und zu einer eher geschwächten Immunabwehr führten.

Und auch Gene und Epigenetik erklären CED nicht ausreichend

Genetische Analysen von CED-Patienten hätten zwar verschiedene Risiko-Gene identifizieren können, u. a. jedoch anhand von Zwillingsuntersuchungen demonstriert, dass auch diese nur eine Teilursache von CED darstellen könnten. Der Beitrag einzelner Risiko-Gene habe sich dabei als jeweils so gering erwiesen, dass erst eine Kumulation von zahlreichen Veränderungen merklich zum Krankheitsrisiko beitrage.

Demgegenüber hätten Studien an Migranten ergeben, dass Kinder von Einwanderern aus Niedrigrisiko-Gebieten in einer Risiko-Region die gleiche CED-Inzidenz aufwiesen wie Kinder der indigenen Bevölkerung. Das gelte für so unterschiedliche Risiken wie "in einer städtischen Umgebung" (vs. dem ländlichen Raum) zu leben, das Rauchen oder den Verzehr des Lebensmittelzusatzes Titandioxid. Insgesamt jedoch, so beklagen die Verfasser der Arbeit, seinen Umweltrisiken für den Ausbruch von CED bisher unzureichend untersucht worden.

Bemerkenswert bei CED, sei das oft jahrelange Gedächtnis der Gewebe für die Erkrankungsorte. Dieses bestehe oft auch über mehrjährige Ruhephasen der Entzündungsprozesse und den Wegfall von Risikofaktoren wie dem Rauchen hinweg fort und verweise auf epigenetische Veränderungen. Tatsächlich sei es Forschern gelungen, ein Methylisierungsprofil für Crohn-Patienten mit Befall des terminalen Ileums zu identifizieren. Ebenfalls seien die Neigungen zur Fibrosierung und zur Strikturenbildung mit epigenetischen Profilen verbunden.

Mikrobiom-Muster könnten eine entscheidende Rolle spielen

In den letzten Jahren habe sich nun, nach der Einzelkeiminfektion zu Burrill Crohns Zeiten, die Beschäftigung mit dem Mikrobiom zu einer Art Mode in der Gastroenterologie entwickelt. Moderne Hochleistungscomputer und die zugehörige Software hätten die Quantifizierung von Stuhlproben nach Keimarten per High-throughput sequencing ermöglicht und charakteristische Muster zumindest beim Crohn erkennbar gemacht.

Schließlich sei auch die Bedeutung bestimmter Signalwege für mukosale pH-Regulation, Stressantwort, Autophagie und die Reaktion auf Hypoxie inzwischen nachweisbar, wenn auch noch nicht vollständig verstanden.

Damit ergäbe sich ein komplexes Zusammenspiel multipler Faktoren bei der Entstehung von CED (Abb. 1). Die Autoren hoffen, dass auf der Grundlage der weiteren Erforschung der vielfältigen Einflüsse, die zur Entstehung von CED beitrügen, neue Therapien entwickelt und grundsätzlich ein vertieftes Verständnis erreicht werden könne.

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Abb.  1: Interagierende Einflüsse bei der Entstehung von CED (nach [1]).

Quellen:
1. Rogler G, et al. New insights into the pathophysiology of inflammatory bowel disease: microbiota, epigenetics and common signalling pathways. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29566254

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