Apixaban bei VHF♦: wirksamer und verträglicher als VKA unabhängig von spezifischen Blutungsrisiken

Ziel einer gerinnungshemmenden Therapie bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}^︎-Patient:innen ist eine optimale Schlaganfallprophylaxe – d.h. das Risiko für Schlaganfälle/systemische Embolien (SE) zu reduzieren und ein mögliches Risiko für schwere Blutungen gering zu halten.⁵ In der randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie ARISTOTLE¹ zeigte Apixaban bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patient:innen mit mind. einem Risikofaktor^† für einen Schlaganfall eine überlegene Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin mit:

Subanalysen der ARISTOTLE-Studie betrachteten die Ergebnisse noch einmal genauer hinsichtlich definierter Blutungsrisiken³ bzw. mit Blick auf die gefürchteten intrakraniellen Blutungen⁴ und konnten zeigen:

Eine 2016 veröffentlichte Subgruppenanalyse von De Caterina et al.³ mit ca. 18.140 Studienteilnehmer:innen (On-treatment-Population^§) identifizierte 3.033 Patient:innen (16,7 %) mit einem klinisch relevanten oder spontanen Blutungsereignis in der Anamnese**. Diese Patient:innen stellen bei einer Antikoagulation eine besondere Risikogruppe dar: So zeigte sich, dass Patient:innen mit Blutungsvorgeschichte ein grundsätzlich deutlich höheres Risiko für eine schwere Blutung^§ aufwiesen als jene ohne Blutungsvorgeschichte. Das Risiko für einen Schlaganfall (auch für einen hämorrhagischen Schlaganfall) oder systemische Embolien sowie das Risiko für eine ICB wurden hingegen nicht durch die Blutungsvorgeschichte beeinflusst.³

Die eigentliche Fragestellung der Subgruppenanalyse lautete jedoch: Welchen Einfluss hat die Vorgeschichte von Blutungsereignissen auf die in der ARISTOTLE-Studie beobachteten Effekte bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban verglichen mit Warfarin?
Die Subgruppenanalyse zeigte: der in der Hauptanalyse beobachtete Vorteil von Apixaban gegenüber Warfarin war unabhängig davon, ob Patient:innen eine Blutungsereignis in der Vorgeschichte hatten oder nicht. Dies galt sowohl für den Endpunkt Schlaganfälle oder systemischen Embolien als auch für schwere Blutungen^§,hämorrhagische Schlaganfälle bzw. Tod jeglicher Ursache (Abb. 1A-D).³

Abbildung 1: Subgruppenanalyse der ARISTOTLE-Studie mit getrennter Betrachtung Patient:innen mit bzw. ohne Blutungsereignis in der Vorgeschichte. Kaplan-Meier-Kurven kumulierter Ereignisse über die Zeit zu verschiedenen Endpunkten (A‑D); modifiziert nach De Caterina et al. 2016³.

Laut einer im Jahr 2017 von Lopes et al. veröffentlichten Subanalyse⁴ der ARISTOTLE-Studie¹ hatten von den 18.140 VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}^︎-Patient:innen in der On-treatment Population^** insgesamt 174 eine ICB nach Beginn der Antikoagulation (Apixaban oder Warfarin). Die meisten ICB traten spontan auf (71,1 % vs. 28,3 % traumatische ICB). Die Analyse ergab, dass die Einnahme von ASS bei Baseline ‒ wie auch ein höheres Alter oder Schlaganfälle/transitorische Attacken (TIA) in der Vorgeschichte – einen unabhängigen Risikofaktor für eine ICB darstellten.^††

In der Subanalyse von Lopes et al.⁴ war das Risiko für eine ICB unter Apixaban signifikant geringer als unter Warfarin (HR: 0,42; p < 0,0001), unabhängig davon, ob es sich um spontane oder traumatische ICB handelte (HR: 0,52; p = 0,0006 für spontane ICB; HR: 0,26; p = 0,0002 für traumatische).⁴
Die separate Betrachtung von intrazerebralen und subduralen Blutungen zeigte ebenfalls reduzierte Ereignisraten unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin (HR: 0,449; 95 %-KI: 0,297‒0,678; p < 0,0001 bzw. HR: 0,326; 95 %-KI: 0,165‒0,644; p = 0,0013; Abb. 2). Subarachnoidale Blutungen traten unter Apixaban numerisch seltener auf als unter Warfarin. Hinsichtlich der Gesamtmortalität 30 Tage nach dem Auftreten einer ICB waren Apixaban (45,4 %) und Warfarin (42,6 %) vergleichbar.⁴

Abbildung 2: Subanalyse der ARISTOTLE-Studie: Rate intrakranieller Blutungen (ICB) unter Apixaban vs. Warfarin, gezeigt in Abhängigkeit von der Lokalisation und der Art der Blutung; modifiz. nach Lopes et al. 2017⁴.

Daten der Subgruppenanalyse weisen zudem darauf hin, dass unter Apixaban vs. Warfarin die relative Risikoreduktion für die Rate an ICBs bei älteren Patient:innen (HR: 0,37; 95 %-KI: 0,26‒0,53; Alter 75 Jahre) größer ist als bei jüngeren (HR: 0,78; 95 %-KI: 0,40‒1,51; Alter 55 Jahre; p = 0,04). Ältere Patient:innen mit höherem Risiko für eine ICB konnten somit tendenziell besonders von Apixaban profitieren.⁴

Auch das Auftreten von Gastrointestinalen (GI)-Blutungen bei der Schlaganfallprophylaxe mit Apixaban wurde im Rahmen der ARISTOTLE-Studie untersucht:¹ Das Risiko für schwere GI-Blutungen war unter Apixaban vergleichbar mit dem bei Patient:innen mit Warfarin.¹ Weitere Details und wichtige Informationen dazu, z.B. zum Vorgehen bei auftretenden GI-Blutungen, finden Sie im Artikel „Schlaganfallprophylaxe bei Erwachsenen mit VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}: GI-Blutungen im Fokus“.

Was bedeutet das für die Praxis?

Auch wenn Blutungen in der Anamnese ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen^§ unter Antikoagulation darstellen, zeigten Subanalysen der ARISTOTLE-Studie:
Das Risiko für hämorrhagischen Schlaganfall oder ICB war nicht erhöht.³
ICB traten häufiger auf bei:

Apixaban bietet gegenüber Warfarin auch bei Patient:innen mit Blutungen in der Vorgeschichte einen konsistenten Vorteil bei Wirksamkeit und Sicherheit versus Warfarin.^{1, 3, 4} Dieser Nutzen zeigte sich insbesondere bei Hochrisikopatienten, etwa mit Voranamnese für ICB oder schweren GI-Blutungen.^{1, 3, 4} Eine Blutung in der Vorgeschichte ist demnach kein Ausschlusskriterium für Apixaban, sondern erfordert eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung.

^*Apixaban (ELIQUIS^®) ist zugelassen zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SE) bei erwachsenen Patient:innen mit VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} und einem oder mehreren Risikofaktoren (Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus und symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).²
^†wie Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahre, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II)
^‡ In der ARISTOTLE-Studie wurden schwere Blutungen entsprechend den Kriterien der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) definiert
^§ alle VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patient:innen eingeschlossen, die mindesten eine Dosis des jeweiligen Medikaments erhalten hatten.^{3, 4}.
** Patient:innen mit einem erhöhten Blutungsrisiko, das vermutlich eine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation darstellt (z.B. Magengeschwür innerhalb der letzten 6 Monate, vorherige intrakranielle Blutung), waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.¹.
^†† Gemäß Fachinformation sollte Apixaban bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen.

^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} VHF = nicht-valvuläres Vorhofflimmern

Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11):981–92.
Fachinformation ELIQUIS^® 2,5 mg; 5 mg; aktueller Stand.
Caterina R de et al. History of bleeding and outcomes with apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation in the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation trial. Am Heart J 2016; 175:175–83.
Lopes RD et al. Intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation receiving anticoagulation therapy. Blood 2017; 129(22):2980–7.
van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024.

Apixaban bei VHF<sup>♦</sup>: wirksamer und verträglicher als VKA unabhängig von spezifischen Blutungsrisiken

Was bedeutet das für die Praxis?

Referenzen