AUGUSTUS-Studie: Wie beeinflusst das Blutungs- oder Thromboembolierisiko die Verträglichkeit oder Wirksamkeit?

Eine Sekundäranalyse wertete die Daten der AUGUSTUS-Studie stratifiziert nach dem CHA₂DS₂-VASc- bzw. dem HAS-BLED-Score bei Baseline aus. Die Ergebnisse unterstützen die Anwendung von Apixaban bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF^♦) und gleichzeitigem akuten Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI).

Thromboembolierisiko und Blutungsrisiko sind entscheidende Parameter in der Behandlungsentscheidung bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patienten mit ACS und/oder PCI – mit dem Ziel einer ausgewogenen Balance zwischen Risiko- und Nutzenbewertung des gewählten Therapieregimens.¹

In der Studie AUGUSTUS² hatte sich gezeigt, dass Apixaban als Kombinationspartner in einer antithrombotischen Therapie^‡ bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patienten mit kürzlichem ACS und/oder PCI mit einer geringeren Rate an schweren oder klinisch relevanten, nicht schweren (CRNM-) Blutungen^§ assoziiert war als in der Patientengruppe mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Vor diesem Hintergrund untersuchte eine Subanalyse⁴, inwieweit die Effekte von Apixaban versus VKA vom Schlaganfall- oder Blutungsrisiko der untersuchten Patientengruppe zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie (Baseline) abhängig war.

AUGUSTUS ist die bislang größte Studie bei VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} und ACS/PCI

In die offene, prospektive, randomisierte Studie wurden 4.614 VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patienten mit ACS und/oder PCI und der Indikation für eine mindestens 6-monatige Behandlung mit einem P2Y₁₂-Hemmer eingeschlossen. Alle Patienten erhielten einen P2Y₁₂-Hemmer (92,6 % Clopidogrel) und wurden offen auf Apixaban (5 mg 2 x täglich)^**,‡ oder VKA (Ziel-INR 2-3) randomisiert. Nach erneuter Randomisierung erhielten beide Gruppen doppelblind zusätzlich ASS (einer Tripeltherapie entsprechend) oder Placebo (duale Therapie).²

Weitere Details zum Studiendesign und die Ergebnisse finden Sie in dieser Infografik:

Für die Sekundäranalyse⁴ wurden 4.386 Patienten nach dem Blutungsrisiko gemäß HAS-BLED-Score (siehe Abb. 1; zwei Gruppen: Score ≤ 2 sowie Score ≥ 3) bzw. nach dem Thromboembolierisiko gemäß CHA₂DS₂-VASc-Score (siehe Abb. 2; zwei Gruppen: Score ≤ 2 und Score ≥ 3) zu Baseline stratifiziert. Die Behandlungseffekte von Apixaban vs. VKA wurden anhand eines proportionalen Hazard-Modells nach Cox ermittelt.⁴

Konsistent weniger schwere oder CRNM-Blutungen unter Apixaban vs. VKA unabhängig von HAS-BLED-Kategorie

Für den Vergleich Apixaban^‡ versus VKA als Teil einer dualen oder Tripeltherapie zeigten sich nach einer Beobachtungszeit von 6 Monaten folgende Ergebnisse: 

• Schwere oder CRNM-Blutungen^§ (primärer Endpunkt) waren in der Hauptanalyse unter Apixaban verglichen mit dem VKA signifikant um relativ 31 % seltener (Hazard Ratio [HR]: 0,69; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,58‒0,81; p < 0,001 für Überlegenheit).²
  Auch die Subanalyse zeigte für diesen Endpunkt konsistent zur Hauptanalyse niedrigere Raten unter Apixaban versus VKA, unabhängig von der HAS-BLED-Risikokategorie (p für Interaktion = 0,230; Abb.1).⁴
  Abb.1: Subgruppenanalyse der AUGUSTUS-Studie: Behandlungseffekt von Apixaban vs. VKA für den primären Endpunkt ISTH schwere oder CRNM-Blutung^§ stratifiziert nach HAS-BLED-Kategorie (≤ 2, ≥ 3).⁴

Unabhängig von CHA₂DS₂-VASc-Risikokategorie: konsistente Ergebnisse für Tod/Hospitalisierung und Tod/ischämische Ereignisse

Hinsichtlich der sekundären Wirksamkeitsendpunkte der AUGUSTUS-Studie zeigte sich für den Beobachtungszeitraum von 6 Monaten:

• Tod/Hospitalisierungen (sekundärer Endpunkt) traten in der AUGUSTUS-Studie unter Apixaban im Vergleich zu VKA mit einem um 17 % signifikant geringeren Risiko auf (HR: 0,83; 95 %-KI: 0,74‒0,93; p = 0,002).²
  Laut Subanalyse war dieses Ergebnis konsistent in den verschiedenen CHA₂DS₂-VASc-Risikokategorien (p für Interaktion = 0,531; Abb. 2).⁴
• Tod/ischämische Ereignisse^†† kamen in der Hauptanalyse in beiden Behandlungsarmen vergleichbar häufig vor (HR: 0,93; 95 %-KI: 0,75‒1,16).²
  Die Subanalyse zeigte, dass auch die Ergebnisse für diesen sekundären Wirksamkeitsendpunkt unabhängig von der CHA₂DS₂-VASc-Risikokategorie (p für Interaktion = 0,737) und konsistent zur Hauptanalyse waren (Abb.2).⁴
  Abb.2: Subgruppenanalyse der AUGUSTUS-Studie: Behandlungseffekt von Apixaban vs. VKA für sekundäre Wirksamkeitsendpunkte stratifiziert nach CHA₂DS₂-VASc-Kategorie (≤ 2, ≥ 3).⁴

Fazit:

Apixaban war in der AUGUSTUS-Studie als Kombinationspartner in der antithrombotischen Behandlung von VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎}-Patienten mit ACS/und oder PCI gegenüber VKA mit weniger schweren oder CRNM-Blutungen^§ und einer geringeren Rate für Mortalität/Hospitalisierungen verbunden, unabhängig vom Blutungs- bzw. Schlaganfallrisiko.^2,4 Die Ergebnisse unterstützen damit die Anwendung von Apixaban im Rahmen einer Tripeltherapie (mit P2Y₁₂-Inhibitor und ASS) oder einer dualen Therapie (mit P2Y₁₂-Inhibitor ohne ASS) für Patienten mit VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} und ACS und/oder PCI.^‡

VHF^{♦︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎︎} = nicht-valvuläres Vorhofflimmern
^‡ Eliquis sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit ASS oder P2Y₁₂- Inhibitoren wie Clopidogrel mit Vorsicht angewendet werden, da diese Arzneimittel üblicherweise das Blutungsrisiko erhöhen.^3
§ Blutungsdefinitionen gemäß ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Schwere Blutungen: Blutung mit Todesfolge, Blutung in kritischer Region oder Organ, Blutung mit Hämoglobinabfall von mind. ≥ 2 g/dl, Notwendigkeit einer Transfusion von ≥ 2 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat; CRNM-Blutung: Blutung führt zu Hospitalisierung, Notwendigkeit für medizinische/chirurgische Begutachtung oder Intervention, Notwendigkeit für eine durch den behandelnden Arzt veranlasste Änderung der antithrombotischen Strategie.
^** Dosisreduktion auf 2,5 mg 2 x tgl. bei Patienten mit ≥ 2 der folgenden Kriterien: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l)
^†† Schlaganfall, Myokardinfarkt, eindeutige oder wahrscheinliche Stentthrombose, dringliche Revaskularisierung
^* p-Wert für Interaktion