Methotrexat bei früher rheumatoider Arthritis: höhere Dosierungen der Low-Dose-Therapie nicht überlegen?

Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass höhere MTX-Dosierungen bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter RA zumindest in den ersten Monaten nach Therapiebeginn mit keinem besseren klinischen Outcome assoziiert sind als niedrigere Dosierungen.

Metaanalyse hinterfragt Erstlinientherapie

Bei der Behandlung von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) mit oralem Methotrexat (MTX) sollte die Dosis sukzessive bis auf 20-30 mg pro Woche bzw. bis zum Erreichen der maximal tolerierten Dosis gesteigert werden. Aktuell publizierte Daten wecken jedoch Zweifel am klinischen Nutzen des generellen Einsatzes hoher Dosierungen bei therapienaiven Patienten in der Frühphase der Therapie.

Ziel der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter RA ist die rasche Kontrolle der Krankheitsaktivität. Laut aktuellen Empfehlungen sollte eine MTX-Monotherapie dabei mit 15 mg pro Woche begonnen und anschließend in Schritten von 5 mg pro Monat bis auf 25-30 mg pro Woche bzw. bis zur maximal tolerierten Dosis gesteigert werden. Zur Dosierung von MTX in Kombination mit anderen antirheumatischen Medikamenten existieren keine speziellen Empfehlungen.

Es ist jedoch fraglich, ob höhere MTX-Dosierungen im Rahmen der Erstlinientherapie tatsächlich effektiver sind als niedrige Dosierungen. So kommen Autoren einer Metaanalyse zu dem Ergebnis, dass höhere MTX-Dosierungen bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter RA zumindest in den ersten Monaten nach Therapiebeginn mit keinem besseren klinischen Outcome assoziiert sind als niedrigere Dosierungen – weder im Rahmen einer Monotherapie, noch in Kombination mit Glukokortikoiden oder biologischen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamenten (bDMARDs).

Auswertung der internationalen METEOR-Datenbank

Gestützt wird dies nun durch die Auswertung von Daten, die im internationalen METEOR (Measurement of Efficacy of Treatment in the "Era of Outcome" in Rheumatology)-Register zu RA-Patienten aus 20 Ländern erhoben wurden. In die Analyse eingeschlossen wurden DMARD-naive Patienten mit früher RA, die initial eine MTX-Therapie erhalten hatten.

Kombinationen von MTX mit bDMARDs wurden aufgrund der geringen Zahl von nur elf Patienten nicht berücksichtigt. 94% der Patienten stammten aus Indien, Südafrika, Portugal, den Niederlanden, den USA, Irland und Mexiko.

Unterschiede in der Wirksamkeit gering und klinisch nicht relevant

Die Bewertung der Wirksamkeit der eingesetzten Therapien erfolgte anhand der Veränderungen im Disease Activity Score (DAS), im Disease Activity Score auf der Basis von 28 Gelenken (DAS28) sowie im Health Assessment Questionnaire (HAQ) – und zwar in den ersten drei bis sechs Monaten nach Therapiebeginn. MTX-Dosierungen ≤10 mg pro Woche galten als niedrig und Dosierungen ≥15 mg pro Woche als hoch.

Gemessen anhand der drei Endpunkte waren die Unterschiede zwischen hoher und niedriger MTX-Dosierung in allen Gruppen (Mono-und Kombinationstherapien) auch nach Bereinigung für verschiedene Einflussfaktoren gering und klinisch nicht relevant.

Wie die Daten ebenfalls zeigen, ergab sich seit Beginn des METEOR-Registers im Laufe der Jahre ein Trend in Richtung höherer MTX-Dosierungen. Dies betrifft insbesondere die Kombination mit Glukokortikoiden - möglicherweise, weil die Rheumatologen die RA bei diesen Patienten als besonders schwer erachtet haben.

Begründen lässt sich die fehlende Dosisabhängigkeit der Wirkung von MTX den Autoren zufolge sehr wahrscheinlich durch dessen Pharmakokinetik. Denn die Verfügbarkeit aktiver MTX-Polyglutamate scheint unabhängig von der wöchentlich verabreichten Dosis zu sein.

Wie viele andere Untersuchungen ist auch diese Studie nicht ohne Schwächen – etwa wegen der willkürlichen Einteilung in hohe und niedrige Dosierung. Zuvor publizierte klinische Studien haben aber ebenfalls gezeigt, dass unterschiedliche Kombinationen und Dosierungen von Medikamenten in der RA-Therapie zu vergleichbaren klinischen Ergebnissen führen können.

Zunächst eine niedrige MTX-Dosierung anstreben

Die Ergebnisse sind möglicherweise nicht auf die subkutane MTX-Gabe übertragbar, da die meisten der in die Auswertung eingeschlossen Patienten es oral eingenommen haben. Sie widersprechen aber dem allgemeinen Trend zum Einsatz höherer MTX-Dosierungen bei Patienten mit früher RA. Wie die Autoren der Publikation einräumen, könnte eine niedrige MTX-Dosierung die Kontrolle der Krankheitsaktivität hinauszögern.

Dennoch plädieren sie dafür, dass Rheumatologen bei Patienten mit früher RA zunächst eine niedrige anstelle einer hohen MTX-Dosis in Betracht ziehen sollten. Dies gilt insbesondere für die Kombination von MTX mit csDMARDs oder Glukokortikoiden. Denn auch wenn unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der METEOR-Datenbank nicht erfasst wurden, ist davon auszugehen, dass höhere Dosierungen mit mehr Nebenwirkungen assoziiert sind - und sie können die Therapietreue der Patienten gefährden. Im weiteren Verlauf kann die Therapie im Rahmen einer Treat-to-Target-Strategie immer noch intensiviert werden.

Referenz:
Bergstra SA, Allaart CF, van den Berg R, et al. Similar short-term clinical response to high-dose versus low-dose methotrexate in monotherapy and combination therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2017; 19: 258

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