Colitis ulcerosa: Einige Highlights des ECCO‑Kongresses 2023

Vom 1. bis 4. März 2023 fand in Kopenhagen, Dänemark, das größte Ereignis im Kalender der entzündlichen Darmerkrankungen statt: der 18. Jahreskongress der European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). Die führenden Experten im Feld Gastroenterologie und entzündliche Darmerkrankungen lieferten dazu ein spannendes wissenschaftliches Programm.

Sechs Präsentationen zeigten das Engagement von Galapagos für die Fachwelt der entzündlichen Darmerkrankungen (CED).1 Hier diskutierten die Spezialisten aktuelle Daten zum Management der Colitis ulcerosa, den Stellenwert der JAK‑Inhibition in der klinischen Praxis sowie ihre praktischen klinischen Erfahrungen. Mit besonderer Spannung waren die neuen Langzeitdaten zu Filgotinib (Jyseleca®) erwartet worden.

Langzeit-Studie bestätigt anhaltend gute Wirksamkeit und Sicherheit von Filgotinib über 4 Jahre hinweg

Auf Basis der multizentrischen, placebokontrollierten doppelblinden Studie 'SELECTION' hatte Filgotinib im November 2021 als erster präferenzieller JAK1‑Inhibitor die Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU) erhaltena.2 Eine anlässlich des ECCO‑Kongresses 2023 vorgestellte Interimsanalyse der Extensionsstudie 'SELECTIONLTE' demonstrierte dessen bleibende Wirksamkeit und Verträglichkeit über einen Behandlungszeitraum von bis zu 3,9 Jahren hinweg.3

In der Mutterstudie 'SELECTION' befanden sich mehr als ein Drittel der Behandelten nach 58 Wochen unter Filgotinib 200 mg in klinischer Remissionb (37 % versus 11 % unter Placebo)4 und 27 % erreichten eine sechsmonatige steroidfreie klinische Remissionc.4,5
Über den Behandlungszeitraum von 4 Jahren zeigte sich Filgotinib 200 mg anhaltend effektiv bei der Aufrechterhaltung der symptomatischen Remission und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Es gab keine neuen Sicherheitssignale und das Nebenwirkungsprofil war mit denen früherer Analysen vergleichbar.3

Langzeit-Daten unterstreichen bleibende Effektivität und verbesserte Lebensqualität

„Wir freuen uns, Daten aus mehreren Studien zu Filgotinib bei CU vorstellen zu können, einschließlich der Ergebnisse aus der 'SELECTIONLTE'-Studie, die zu den 11 besten mündlichen Abstracts des ECCO gewählt wurde“, sagte Dr. Daniele D'Ambrosio, PhD, Leitung therapeutischer Bereich Immunologie bei Galapagos. „Diese Präsentationen spiegeln unser breites Forschungsspektrum und unser Engagement für die CED‑Gemeinschaft wider und unterstreichen unsere Mission, das Leben von Patienten zu verbessern, indem wir Krankheiten mit hohem ungedecktem Bedarf angehen.“1

In die aktuelle Auswertung der Extensionsstudie gingen einerseits 148 Patienten3 ein, die in der vorangegangenen 'SELECTION'-Studie die Induktions- und Erhaltungsphase abgeschlossen hatten (Completer). Bei ihnen blieb die Reduktion der partiellen Mayo Clinic-Scores (pMCS) über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum erhalten (Abb. 1).3
Eine weitere Gruppe bestand aus 372 Patienten3, bei denen in Woche 10 der Zulassungsstudie keine klinische Remission oder kein klinisches Ansprechen zu verzeichnen waren (Non-Responder). Auch bei ihnen nahm der pMCS im Verlauf bedeutend ab (Abb. 2).3

Abbildung modifiziert nach: Feagan et. al. 2023
*Patienten, die die SELECTION Induktions- und Erhaltungsstudie abgeschlossen haben und in allen Studienteilen 200mg Filgotinib erhielten.
n = Anzahl an Patienten mit verfügbaren Daten. Nur Patienten, die ein Ansprechen in Woche 10 gezeigt haben, wurden eingeschlossen.
pMCS war definiert als die Summe der Mayo-Subscoes für rektale Blutungen, Stuhlhäufigkeit und Gesamtbeurteilung durch den Arzt. Daten wie beobachtet. LTE: long-term extension (Langzeitextension), pMCS: partial Mayo Clinic Score, SD: standard deviation (Standardabweichung). 
Datenschnitt 24. Februar 2022

Abb. 1: pMCS der Completer über die Zeit unter Filgotinib 200 mg in 'SELECTION' und 'SELECTIONLTE' (IND: Induktionsphase, MNT: Erhaltungsphase, LTE: Langzeit-Extensionsstudie). Mod. nach3

Abbildung modifiziert nach: Feagan et. al. 2023
*Patienten, die nach der Induktionsstudie kein klinisches Ansprechen gezeigt hatten und in die LTE mit
200 mg Filgotinib weiterbehandelt wurden.
n = Anzahl an Patienten mit verfügbaren Daten. 
pMCS war definiert als die Summe der Mayo-Subscoes für rektale Blutungen, Stuhlhäufigkeit und Gesamtbeurteilung durch den Arzt. Daten wie beobachtet. LTE: long-term extension (Langzeitextension), pMCS: partial Mayo Clinic Score, SD: standard deviation (Standardabweichung). 
Datenschnitt 24. Februar 2022

Abb. 2: pMCS der Non-Responder über die Zeit unter Filgotinib 200 mg in 'SELECTIONLTE' (IND: Induktionsphase, LTE: Langzeit-Extensionsstudie). Mod. nach3

Ein großer Anteil der Completer (>90 %) und der Non-Responder (>60 %) erreichte eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nach MCID (minimally clinically important change), gemessen an den IBDQ-Scores (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Diese Verbesserung blieb über den Nachbeobachtungszeitraum erhalten.3
Weitere Langzeitdaten werden folgen: die offene Verlängerungsstudie 'SELECTIONLTE' läuft derzeit weiter, für insgesamt über 6 Jahre.6
„Diese neuesten Daten bestätigen das positive langfristige Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Filgotinib und zeigen, dass es eine wichtige Behandlungsoption für Menschen mit mittelschwerer bis schwerer CU sein kann“, resümierte der leitende Studienarzt Prof. Brian G. Feagan.1

Klinischer Nutzen über ein Jahr Therapie hinweg robust

Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (UC) leiden, benötigen ein anspruchsvolles Management. Anlässlich des Kongresses wurde außerdem eine Post-Hoc-Analyse der 'SELECTION'-Daten präsentiert, die den anhaltenden Nutzen einer Behandlung mit Filgotinib von Woche 10 bis Woche 58 weiter untersuchte.7

Unter Filgotinib 200 mg verzeichneten zwei Drittel der Patienten (66,8 %), die in Woche 10 in klinischer Remission waren oder ein Ansprechen im MCS zeigten sowie 79,3 % der Patienten, die in Woche 10 in klinischer Remissionb waren, einen anhaltenden Vorteil in Woche 58 unter der Weiterbehandlung mit Filgotinib 200 mg: 62,1 % von ihnen befanden sich noch immer in klinischer Remission; 17,2 % zeigten ein MCS‑Ansprechen. Von diesen Patienten befanden sich nach einem Jahr 82 % ebenfalls in IBDQ‑Remission und zeigten somit eine Verbesserung der Lebensqualität.
Von den Studienteilnehmern, die ab Woche 10 statt Filgotinib ein Placebo erhielten, verzeichneten dagegen nur 32,7 %, die einen Vorteil gezeigt hatten, respektive 44 % der Patienten, die in Remission gewesen waren, MCS-Ansprechen oder Remission in Woche 58.7 Die Fortsetzung der Filgotinib-Behandlung verringerte das Risiko einer Verschlechterung der Erkrankung (PSDW, protocol-specified disease worsening) um 74 % gegenüber Placebo.7
Insgesamt sprechen diese Daten dafür, dass eine bis zu 58 Wochen fortgesetzte Behandlung mit Filgotinib 200 mg die Symptomlast sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität gegenüber Placebo verbessert.

Welche Patienten können am meisten von Filgotinib profitieren?

Das Ansprechen auf Behandlungen ist individuell sehr variabel und klinische Parameter und Prädiktoren, die mit einem stabilen Ansprechen einhergehen, sind bislang nicht gut charakterisiert. Eine weitere interessante Post-Hoc-Analyse aus dem 'SELECTION'-Studienprogramm identifizierte Faktoren, die mit den partiellen Mayo Clinic Scores (pMCS) über ein Therapiejahr hinweg in Verbindung stehen.8

Patienten, die sich nach der Induktionsphase (Woche 10) der 'SELECTION'-Studie in klinischer Remission befanden oder ein MCS‑Ansprechen zeigten, konnten in die 47‑wöchige Erhaltungsstudie (MNT) eintreten. Vorbehandlungen mit Biologika, einschließlich Vedolizumab, sowie TNF‑Hemmern, gingen mit einem schlechteren pMCS in Woche 10 bis 58 einher. Der pMCS von mit Biologika vorbehandelten Patienten lag über den Beobachtungszeitraum um 0,45 Punkte höher als der von Biologika-naiven Patienten.8

Darüber hinaus standen endoskopische, klinische, laborchemische sowie patientenberichtete Ergebnisse in Woche 10 mit dem pMCS im Verlauf einer Filgotinib-Behandlung in Verbindung. Als Faktoren, die mit einem besseren pMCS über ein Jahr hinweg assoziiert waren, konnte ein endoskopischer Subscore in Woche 10 von ≤ 1, eine histologische Remission nach Geboes sowie ein IBDQ‑Gesamtwert von > 170 identifiziert werden.8 Ebenso waren eine größere pMCS‑Reduktion vom Ausgangszeitpunkt bis Woche 10 sowie niedrigere fäkale Calprotectin-Spiegel in Woche 10 mit einem geringeren pMCS bei Studienende assoziiert.
Auch Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Woche 10 – gemessen am EQ VAS, IBDQ und SF‑36 (36‑Item Short Form Survey) – standen mit geringerem pMCS im Verlauf der Behandlung in Verbindung. Des Weiteren bestand ein Zusammenhang zwischen höheren CRP‑Spiegeln in Woche 10 und dem pMCS über das restliche Jahr.8

Wirkung von Filgotinib auf Anämie

Eine Anämie ist eine häufige Komplikation entzündlicher Darmerkrankungen.9 Es wird angenommen, dass Anämie durch die Hemmung von JAK2 gefördert werden kann.10 Eine Auswertung der hämatologischen Ereignisse von 1.346 Patienten in der Induktionsphase und 664 Patienten in der Erhaltungsphase von 'SELECTION' untersuchte daher, ob Filgotinib (als JAK1‑präferentieller Inhibitor) mit hämatologischen Ereignissen verbunden sein könnte.

Tatsächlich zeigte eine entsprechende Post-Hoc-Analyse, dass die Behandlung mit Filgotinib bis Woche 58 im Vergleich zu Placebo nicht mit Anämien verbunden war, weder in der gesamten Patientenpopulation noch bei Patienten ohne rektale Blutungen in Woche 10. Die geringe Anzahl von Patienten mit anderen hämatologischen Ereignissen als Anämie schränkte die Vergleichsmöglichkeiten zwischen den Studienarmen jedoch ein.10

Keine erhöhten Raten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse unter Filgotinib

Darüber hinaus wurden gepoolte Daten aus sieben Studien (fünf Phase‑II/III-Studien und zwei Langzeitverlängerungsstudien) zu Filgotinib vorgestellt, die das Sicherheitsprofil von Filgotinib bei CU und rheumatoider Arthritis (RA) näher beleuchten (nges = 5533).11
Insgesamt hatten Patienten unter Filgotinib kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACEs) oder venöse Thromboembolien (VTEs) im Vergleich zur allgemeinen RA- bzw. UC‑Population. Wie erwartet, hatten Patienten über 65 Jahren oder mit kardiovaskulären Risikofaktoren höhere Raten von MACEs (RA und UC) sowie VTEs (nur RA).11,12

Aus den aktuellen Daten spricht einmal mehr, dass Filgotinib verträglich und wirksam in der Induktion eines Ansprechens bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CU ist. Aufgrund seiner hohen Selektivität, seines Verabreichungsweges und seiner schnellen Wirkung stellt Filgotinib eine attraktive Behandlungsoption dar.13

a Jyseleca ist angezeigt zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht mehr vertragen haben.
b klinische Remission definiert als endoskopischer Subscore ≤ 1, keine rektalen Blutungen, eine Reduktion des Stuhlfrequenz-(SF-)Subscores um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert bzw. das Erreichen eines Subscores von 0 oder 1
c definiert als Remission in Woche 58 und ≥ 6 Monate zuvor keine Steroidgabe bei Patienten, die zu Beginn der Erhaltungsstudie Steroide erhalten hatten

Quellen

  1. ECCO 2023 Press Release. https://ml-eu.globenewswire.com/Resource/Download/37fd7f92-bfe3-46f5-a7c2-605e5230e1f2.
  2. EMA. Fachinformation Jyseleca. Stand März 2023. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jyseleca-epar-product-information_de.pdf.
  3. Feagan, B. G. et al. OP35 Efficacy and safety outcomes up to ~4 years of treatment with filgotinib 200 mg among patients with Ulcerative Colitis: Results from the SELECTIONLTE study. Journal of Crohn’s and Colitis 17, i47–i50 (2023).
  4. Feagan, B. G. et al. Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 397, 2372–2384 (2021).
  5. Loftus, E. V. et al. Corticosteroid-sparing Effects of Filgotinib in Moderate to Severely Active Ulcerative Colitis: Data from the Phase 2b/3 SELECTION Study. J Crohns Colitis jjac122 (2022) doi:10.1093/ecco-jcc/jjac122.
  6. Galapagos NV. A Long-Term Extension Study to Evaluate the Safety of Filgotinib in Subjects With Ulcerative Colitis https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02914600 (2023).
  7. Laharie, D. et al. P690 Prolonged benefit of filgotinib in patients with Ulcerative Colitis in SELECTION. Journal of Crohn’s and Colitis 17, i819–i821 (2023).
  8. Peyrin-Biroulet, L. et al. P736 Factors associated with partial Mayo Clinic Score over time in patients with Ulcerative Colitis treated with filgotinib in the phase 2b/3 SELECTION trial. Journal of Crohn’s and Colitis 17, i866 (2023).
  9. Malesza, I. J. et al. The Dark Side of Iron: The Relationship between Iron, Inflammation and Gut Microbiota in Selected Diseases Associated with Iron Deficiency Anaemia—A Narrative Review. Nutrients 14, 3478 (2022).
  10. Loveikyte et al., R. P393 Effect of filgotinib on anaemia in patients with Ulcerative Colitis in SELECTION. Journal of Crohn’s and Colitis 17, i525–i527 (2023).
  11. van der Woude et al., J. P520 Thromboembolic and major adverse cardiovascular events among patients in the filgotinib clinical trial programme. Journal of Crohn’s and Colitis Volume 17, i646–i649 (2023).
  12. van der Woude et al., J. Thromboembolic and major adverse cardiovascular events among patients in the filgotinib clinical trial programme. Poster no. P520. Presented at the 18th Congress of the European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO), 1–4 March 2023, Copenhagen, Denmark. https://glpg.congressposter.com/p/q5sku7kny2j04689 (2023).
  13. Dal Buono, A. et al. Critical Appraisal of Filgotinib in the Treatment of Ulcerative Colitis: Current Evidence and Place in Therapy. Clin Exp Gastroenterol15, 121–128 (2022).