AGO-Empfehlungen 2025: Update zu CDK4/6-Inhibitoren

Die AGO hat Anfang März ihre Empfehlungen zu Brustkrebs aktualisiert. Alle Neuigkeiten zu CDK4/6-Inhibitoren beim HR+, HER2- eBC und mBC hier im Überblick.

Empfehlungsgrade der AGO:

++ „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für die Patienten von großem Nutzen, kann ohne Einschränkung empfohlen werden und sollte durchgeführt werden.“

+ „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten einen eingeschränkten Nutzen und kann durchgeführt werden.“

+/- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention hat für Patienten keinen Nutzen gezeigt und sollte nur in Einzelfällen durchgeführt werden. Nach aktuellem Wissensstand kann keine generelle Empfehlung gegeben werden.“

- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention kann für Patienten nachteilig sein und sollte nicht durchgeführt werden.“

-- „Diese Untersuchung oder therapeutische Intervention ist für Patienten klar nachteilig und sollte in jedem Fall vermieden oder unterlassen werden.“

Abemaciclib: Erster CDK4/6-Inhibitor auch für die Therapie des eBCs zugelassen

In den aktualisierten Empfehlungen erhält Abemaciclib (Verzenios^®)^3,a in Kombination mit endokriner Therapie (ET; Tamoxifen oder Aromatasehemmer) weiterhin den Empfehlungsgrad (+) für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Frauen und Männern mit HR+, HER2- nodal-positivem frühen Brustkrebs (eBC) mit erhöhtem Rückfallrisiko, entsprechend der Einschlusskriterien der monarchE-Studie.^1,4 Die Therapie mit Abemaciclib ist für 2 Jahre angegeben.¹

Zudem wird die adjuvante Therapie mit Ribociclib (400 mg) in Kombination mit einem Aromatasehemmer (+/- Gonadotropin-Releasing-Hormon [GnRH]-Agonisten) bei Patient:innen mit HR+, HER2- eBC mit erhöhtem Rückfallrisiko empfohlen (+), entsprechend der Einschlusskriterien der NATALEE-Studie.^1,5 Die Therapiedauer ist mit 3 Jahren angegeben.¹

Bei gBRCA1/2 Mutationen wird die Behandlung mit Olaparib in Kombination mit ET entsprechend der OlympiA-Studie für 1 Jahr empfohlen (++).^1,6 Bei entsprechender Indikation kann ein CDK4/6-Inhibitor sequentiell nach Olaparib eingesetzt werden (+).¹

Langanhaltende Verbesserung des Rezidivrisikos

Die Grundlage für die Empfehlung bzgl. Abemaciclib stellen die Ergebnisse aus der Zulassungsstudie monarchE dar (Kohorte 1^4,b). Bereits die erste geplante Auswertung ergab einen signifikanten Vorteil für die Zugabe von Abemaciclib zur ET, sowohl im Überleben ohne Auftreten einer invasiven Erkrankung (IDFS) als auch im fernmetastasenfreien Überleben (DRFS).³

Die 5-Jahres-Daten bestätigten den anhaltenden Therapieeffekt über die 2-jährige Behandlung mit Abemaciclib hinaus:⁷

• Klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für ein IDFS-Ereignis um 33 % im Abemaciclib plus ET-Arm (Hazard Ratio [HR] 0,670; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,588-0,764; p < 0,001) gegenüber alleiniger ET
• Reduktion des relativen Risikos für ein DRFS-Ereignis nach 5 Jahren Follow-up um 33,5 %(HR 0,665; 95 %-KI 0,577-0,765; p < 0,001) für Abemaciclib plus ET gegenüber alleiniger ET

Patient:innen mit HR+, HER2- eBC und erhöhtem Rezidivrisiko^# können somit effektiv und zuverlässig mit Abemaciclib in Kombination mit einer ET behandelt werden.^3,7

Design der monarchE-Studie⁴

Die offene, multizentrische Phase-III-Studie monarchE schloss 5.637 Frauen und Männer mit frühem und kurativ behandeltem HR+, HER2- Mammakarzinom mit erhöhtem Rezidivrisiko^# ein.^3,4 Das erhöhte Rezidivrisiko wurde in der für die Zulassung relevanten Patientenpopulation der Kohorte 1 (n = 5.120)^b definiert als:

• ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten (ALN)

oder

• 1-3 positive ALN und zusätzlich mindestens eines der folgenden Kriterien:
  • Tumorgröße ≥ 5 cm
  • histologischer Grad 3

Die Patient:innen durften ihre adjuvante ET maximal 12 Wochen zuvor begonnen haben.^3,4

Nach einer 1:1 Randomisierung erhielten die Teilnehmer über 2 Jahre entweder 2x täglich 150 mg Abemaciclib^Δ in Kombination mit einer endokrinen Standardtherapie (Tamoxifen oder Aromataseinhibitor) oder eine alleinige adjuvante endokrine Standardtherapie. Anschließend wurde die endokrine Monotherapie für insgesamt max. 10 Jahre fortgeführt.^3,4

CDK4/6-Inhibitoren: Standard in der Erstlinie beim mBC

In der postmenopausalen Situation beim metastasierten HR+, HER2- Brustkrebs (mBC) bestärken die aktualisierten Leitlinien die Stellung der Kombination aus einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor (nsAI) oder Fulvestrant mit einem CDK4/6-Inhibitor:²

• So ist die Kombination von Abemaciclib mit Fulvestrant mit dem Empfehlungsgrad (++) eingeordnet, während Abemaciclib plus nsAI den Empfehlungsgrad (+) erhielt.
• Ribociclib wird in beiden Kombinationen mit (++) empfohlen und Palbociclib erhielt in beiden den Empfehlungsgrad (+).

Zudem hat sich die Empfehlung der AGO-Kommission bei drohendem Organausfall und/oder viszeraler Metastasierung geändert bzw. auf (++) erhöht: So stellen diese weiterhin nicht zwingend eine Indikation zur Chemotherapie dar, eine endokrin-basierte Kombinationstherapie kann bei endokrin-sensitiver Erkrankung nun präferenziell eingesetzt werden.²

Und in der prämenopausalen Situation beim HR+, HER2- mBC?

Hier gab es keine Änderungen: Es wird weiterhin die endokrinbasierte Erstlinientherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor^& sowie Fulvestrant und einem GnRH-Agonisten mit dem höchsten Empfehlungsgrad eingeordnet (++). Die Behandlung mit GnRHa, AI und Ribociclib wird mit (++) empfohlen, während die Kombination GnRHa, AI und Abemaciclib/Palbociclib mit dem Empfehlungsgrad (+) eingeordnet wird.²

Klarer Vorteil im OS und PFS

Der Einstufung von CDK4/6-Inhibitoren als Standard in den AGO-Empfehlungen liegen die Ergebnisse der Zulassungsstudien zugrunde – im Falle von Abemaciclib waren das die Phase-III-Studien MONARCH 2 und MONARCH 3.^3,8-10

MONARCH 2: Signifikant verlängertes PFS und OS mit Abemaciclib plus Fulvestrant

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie MONARCH 2 wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abemaciclib bei 669 erwachsenen Patientinnen mit HR+, HER2- endokrin resistentem, fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht.^3,8 Eingeschlossen waren Patientinnen,

• die während einer adjuvanten ET oder innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung einen Progress erlitten.
• die unter endokriner Erstlinientherapie für die fortgeschrittene Situation progredient waren.

Die Gabe von Abemaciclib plus Fulvestrant verlängerte

• das mediane OS (sekundärer Endpunkt) signifikant um median 9,4 Monate (46,7 vs. 37,3 Monate in der Fulvestrant/PlaceboGruppe; HR 0,757; 95 %-KI 0,606-0,945; p = 0,0137) und
• das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf median 16,4 Monate, gegenüber 9,3 Monaten in der Fulvestrant/Placebo-Gruppe (HR 0,553; 95 %-KI 0,449-0,681; p < 0,001).^3,8,11

Auch bei Patientinnen mit ungünstigen Prognosefaktoren° zeigte sich bei der Therapie mit Abemaciclib plus Fulvestrant ein Vorteil.¹²

MONARCH 3: Signifikante Verlängerung des PFS in allen untersuchten Subgruppen

Die randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie MONARCH 3 untersuchte die Therapie mit Abemaciclib plus nsAI bei nicht vorbehandelten, postmenopausalen Frauen (n = 493) mit fortgeschrittenem HR+, HER2- Brustkrebs.¹⁰

Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS auf median 28,2 Monate gegenüber 14,8 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,54; 95 %-KI 0,418-0,698; p < 0,0001).^9,10 Der PFS-Vorteil war dabei über die untersuchten Subgruppen hinweg konsistent.⁹

Die Ergebnisse der finalen OS-Analyse zeigten nach 314 Ereignissen folgendes:¹³

• Der sekundäre Endpunkt „medianes OS“ betrug unter Abemaciclib plus AI median 66,8 Monate 53,7 Monate unter Placebo plus AI, was einem numerischen Unterschied von 13,1 Monaten entspricht (HR 0,804; 95 %-KI 0,637-1,015; p = 0,0664). Der p-Wert hat die Schwelle der statistischen Signifikanz (0,034) somit nicht erreicht. Die Studie war jedoch nicht für das OS gepowert.
• Zudem konnte die Kombinationstherapie den Beginn einer nachfolgenden Chemotherapie im Vergleich zu Placebo + AI um mehr als 1 Jahr verzögern (46,7 vs. 30,6 Monate; HR 0,693; 95 %-KI 0,557-0,863; p = 0,001).

Lesen Sie hier mehr zu den OS-Ergebnissen, die Prof. Dr. med. Wolfgang Janni, Direktor der Frauenklinik am Universitätsklinikum Ulm, auf dem DGHO 2024 einordnete.

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Weitere interaktive Fälle zur CDK4/6-Inhibition

Unter „Was machst Du, Kollege:in?“ teilen die Expert:innen PD Dr. Reinisch, Dr. J. Tio, Prof. I. Diel und Prof. M. Thill HR+, HER2- Mammakarzinom-Patientenfälle aus der Praxis und laden Sie dazu ein, die Fälle selbst durchzuspielen:

Zur ersten Kasuistik

^a Abemaciclib ist in Kombination mit einer endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit HR+, HER2- nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko^#. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aromatasehemmer-Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.³
Abemaciclib ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit HR+, HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.³
# Hohes Rezidivrisiko definiert als ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten oder 1-3 positive axilläre Lymphknoten und mind. eines der folgenden Kriterien: Tumorgröße ≥ 5 cm oder histologischer Grad 3.^3
b Die ITT-Population in der monarchE Studie bestand aus Kohorte 1 (n = 5.120) und Kohorte 2 (n = 517). Die Zulassung wurde basierend auf Kohorte 1 erteilt. Einschlusskriterien der Kohorte 2 waren 1-3 paLN und alle der folgenden Kriterien: Tumorgröße < 5 cm, histologischer Grad < 3 und zentral getesteter Ki-67-Index ≥ 20 %.^4
Δ Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2 x tgl. Verzenios^® und sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen (eBC) oder bis zum Wiederauftreten (eBC) bzw. zur Progression (mBC) der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität (eBC und mBC). Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (aktueller Stand).^3
& Diese Bewertung gilt für die Klasse der CDK4/6-Inhibitoren und damit für alle zugelassenen Substanzen dieser Klasse.
° In im Voraus geplanten und post-hoc durchgeführten Subgruppenanalysen zu den Zulassungsstudien MONARCH 2 und 3 wurden folgende Krankheitsmerkmale als prognostisch ungünstige Faktoren identifiziert: Lebermetastasen, PgR-, hohes Tumorgrading oder kurzes therapiefreies Intervall (TFI) von weniger als 36 Monaten (nur MONARCH 3).¹²

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Quelle

1. Park-Simon, Schmidt. Systemische Therapie des primären, frühen Mammakarzinoms – Hormonrezeptor-positiv, HER2-negativ. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 08.03.2025, unter https://www.ago2025.de/ (zuletzt abgerufen am 10.03.2025).
2. Dall, Mundhenke. Endokrin-basierte und zielgerichtete Therapie met. Mammakarzinom. AGO Mamma - State of the Art Meeting: Livestream am 08.03.2025, unter https://www.ago2025.de/ (zuletzt abgerufen am 10.03.2025).
3. Fachinformation Verzenios^®, aktueller Stand.
4. Johnston SRD et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.
5. Slamon D et al. Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2024;390(12):1080-1091.
6. Tutt ANJ et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2021;384(25):2394-2405.
7. Rastogi P et al. Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, High-Risk Early Breast Cancer: Results From a Preplanned monarchE Overall Survival Interim Analysis, Including 5-Year Efficacy Outcomes. J Clin Oncol. 2024;42(9):987-993.
8. Sledge GW, Jr et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.
9. Johnston S et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5(1):5.
10. Goetz MP et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646.
11. Sledge GW, Jr et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor–Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2020;6(1):116-124.
12. Di Leo A et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4:41.
13. Goetz MP et al. MONARCH 3: Final overall survival results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as first-line therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer. SABCS, 5-9. Dezember 2023.

PP-AL-DE-2894