Biosimilars – Chance für unser Gesundheitssystem

Seit den Patentabläufen bei den ersten biotechnologisch hergestellten Substanzen im Jahr 2006 werden in der EU immer mehr Biosimilars eingeführt. Sie können zu Kostensenkungen und dadurch zu einer bedarfsgerechteren Versorgung mit modernen Biopharmazeutika beitragen.

Kostengünstige Alternativen

Seit den Patentabläufen bei den ersten biotechnologisch hergestellten Substanzen im Jahr 2006 werden in der EU immer mehr Biosimilars eingeführt. Sie können zu Kostensenkungen und dadurch zu einer bedarfsgerechteren Versorgung mit modernen Biopharmazeutika beitragen. Ein zugelassenes Biosimilar ist hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheitsprofil und Qualität eine gleichwertige Alternative zum Erstanbieterpräparat.1,2

Was ist ein Biosimilar?

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA definiert Biosimilar als ein biologisches Arzneimittel, das als arzneilich wirksamen Bestandteil eine strukturelle Version des Wirkstoffs eines in der EU bereits zugelassenen biologischen Arzneimittels (Referenzarzneimittel) enthält.1–4

Biosimilars sind Nachfolgepräparate von biopharmazeutischen Produkten, deren Patentschutz abgelaufen ist. Sie sind den Referenzprodukten ähnlich (similar) und weisen keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich Qualität, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil zu diesem auf. Beide werden in den gleichen Dosierungen und in den gleichen Indikationen eingesetzt.1-3,5

So stellt auch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) in ihrem Leitfaden „Biosimilars“ fest: „Biosimilars sind bezüglich der therapeutischen Wirksamkeit, der Verträglichkeit und der Sicherheit in allen zugelassenen Indikationen dem jeweiligen Referenzarzneimittel gleichwertig und können wie dieses eingesetzt werden“.3

Komplexe Moleküle mit aufwendigem Herstellungsprozess

Biosimilars sind – wie die Referenzarzneimittel auch – große, komplexe Moleküle. Es handelt sich hier beispielsweise um monoklonale Antikörper und Fusionsproteine. Sie werden mithilfe gentechnisch veränderter Zellen in einem aufwendigen Produktionsprozess hergestellt. Wie bei jedem Protein können bei der Synthese unabhängig von der Gensequenz verschiedene posttranskriptionelle Modifikationen wie etwa Glykosylierungen entstehen und damit strukturell heterogene Molekülformen. Daher sind Biosimilars nicht identisch, sondern (nur) ähnlich mit dem Referenzpräparat. Aufgrund der enormen strukturellen Komplexität von Proteinmolekülen ergeben sich natürlicherweise auch im Herstellungsprozess der Originalpräparate messbare Variabilitäten zwischen einzelnen Chargen.1,2

Der Patentschutz für Arzneimittel dauert in der Regel 10 Jahre nach der Zulassung, bei innovativen Neueinführungen auch länger. In der EU wurde das erste Biosimilar im Jahr 2006 zugelassen. Seitdem entwickelten verschiedene Unternehmen viele weitere Biosimilars. 2015 bzw. 2016 kamen mit Infliximab und Etanercept die zwei ersten TNF-Antagonisten als Biosimilars auf den Markt. Nach dem Patentablauf 2018 folgten auch Biosimilars des monoklonalen TNF-Inhibitors Adalimumab, dem weltweit umsatzstärksten Biopharmazeutikum.1,2

Zentralisiertes Zulassungsverfahren mit hohen Anforderungen

Ein Biosimilar muss strenge Zulassungsanforderungen erfüllen, bevor es auf den Markt kommt. Europäische Vorschriften regeln bereits seit 2003 detailliert die Zulassung und Qualitätsüberwachung von Biosimilars. Sie stellen an den Hersteller höchste Anforderungen hinsichtlich Zulassungsvoraussetzungen, Produktionsprozessen und Qualitätskontrollen. Dieses Verfahren ist deutlich aufwändiger und kostspieliger als bei klassischen Generika.1,2

In Europa wird die Zulassung durch die Europäische Kommission erteilt, nachdem die EMA als Zulassungsbehörde Wirksamkeit, Sicherheitsprofil und Qualität überprüft hat. Durch das zentrale Zulassungsverfahren wird sichergestellt, dass alle in der EU zugelassenen Biosimilars einen einheitlichen, sehr hohen Qualitätsstandard erfüllen.1,2

Voraussetzung dafür ist der Nachweis der Qualität und des Sicherheitsprofils in präklinischen und klinischen Studien. Während die Qualitätsprüfung uneingeschränkt gleichen Anforderungen unterliegt wie für Erstanbieter-Präparate, können die klinischen Untersuchungsprogramme bei Biosimilars verkürzt durchgeführt werden. So können etwa Phase-II-Studien zur Dosisfindung zumeist wegfallen. Der Schwerpunkt der Phase-III-Studien liegt auf dem Nachweis der Biosimilarität und soll alle Fragen adressieren, die aus vorangehenden analytischen Studien noch zu klären sind.2


Abb.1: Vergleich der erforderlichen Daten zur Zulassung eines Biosimilars vs. Referenzprodukt (modifiziert nach (2))

Praktische Aspekte zur Austauschbarkeit und Umstellung

Um mögliche Hinweise für Sicherheitsbedenken oder sonstige Mängel nachvollziehbar zu machen, gibt es innerhalb der EU klare Vorgaben hinsichtlich der Produktbezeichnung von Biosimilars, die vom Arzt bei der Verordnung zu beachten sind. Demnach müssen nicht nur der Produktname, sondern auch die Chargennummer dokumentiert werden. Zudem sollen mögliche unerwünschte Wirkungen in zentralen Registern erfasst werden.3,4,6-9

In Deutschland gibt es ein Substitutionsverbot für alle Biopharmazeutika – also auch Biosimilars. Dies bedeutet, dass das Präparat vom Apotheker nicht ausgetauscht werden darf, sondern die Entscheidung, welches Arzneimittel eingesetzt wird, grundsätzlich beim verordnenden Arzt liegt.1,3,4 Mit der Umsetzung des 2019 verabschiedeten Gesetzes für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) sollte eine automatische Substitution von Biologika (Biosimilars und ihren Referenzprodukten) ab 2022 in der Apotheke ermöglicht werden.10

In ihrer Stellungnahme zum GSAV fordert die AkdÄ, dass bei Biopharmazeutika die Entscheidung, welches Präparat ein Patient erhält, in der Hand des Arztes bleiben soll, und begründet dies ausführlich. Zudem fordert sie, dass Ärzte ihre Patienten über einen beabsichtigten Wechsel vom Referenzpräparat auf ein Biosimilar gründlich und umfassend informieren müssen.3,4

Aufgrund der Einwände zahlreicher Fachverbände erfolgte mit dem Entwurf des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes jedoch eine Fristverlängerung bis August 2023.11 Dies soll eine gründliche Überprüfung und die Erarbeitung von Hinweisen zur Austauschbarkeit von Biologika durch den G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss) ermöglichen.11 Zudem sollen im ersten Schritt „Hinweise zur Austauschbarkeit von parenteralen Zubereitungen aus Fertigarzneimitteln zur unmittelbaren ärztlichen Anwendung“ bei Patient*innen erarbeitet werden.11 Medikamente zur Selbstapplikation blieben damit zunächst außen vor.

Gut belegte Sicherheit auch bei Umstellung

Die strengen Anforderungen für die Zulassung spiegeln sich in Anwendungsdaten zum Sicherheitsprofil von Biosimilars wider: Über mehr als 10 Jahre wurden weder neue unerwünschte Wirkungen durch Biosimilars gemeldet noch wurde ein Biosimilar aus Sicherheitsgründen vom Markt genommen.2

Auch zur Umstellung von Referenzarzneimitteln auf Biosimilars liegen mittlerweile umfassende Daten aus zahlreichen kontrollierten Studien und Anwendungsbeobachtungen vor. Sie erbrachten bislang ebenfalls keine Hinweise für eine verminderte Wirksamkeit oder Sicherheitsgefährdungen infolge eines Wechsels.12–14 Dies gilt auch für das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Immunogenität.14

Basierend auf den Erfahrungen aus der klinischen Praxis hat auch die europäische Arzneimittelagentur (EMA) in einer Stellungname im September 2022 bestätigt, dass ein Biosimilar, das in der EU zugelassen ist, mit seinem Referenzarzneimittel und anderen Biosimilars des gleichen Referenzprodukts ausgetauscht werden kann, ohne dass sich die klinische Wirkung ändert.15

Zahlen und Fakten zu Biosimilars


Abb.2: Anteil der Biosimilars an der Versorgung wächst: Marktdurchdringung der einzelnen Biosimilars 12 Monate nach Patentablauf (Quelle: AG Pro Biosimilars (19))


Abb.3: Versorgungsanteile der Biosimilars an den Tagestherapiedosen (DDD) in Prozent (Quelle: AG Pro Biosimilars (17))

Hochwertige Biosimilars von Biogen zur Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen

Das Biotechnologie-Unternehmen Biogen verfügt über mehr als 40 Jahre Erfahrung in der Erforschung und Herstellung von Biologika. Es vermarktet in Europa Biosimilars der drei führenden TNF-Inhibitoren: Adalimumab (Imraldi™), Infliximab (Flixabi™) und Etanercept (Benepali™). Sie sind zugelassen zur Behandlung von mittelschweren bis schweren Verlaufsformen verschiedener chronisch-entzündlicher Erkrankungen:20–22

Seit März 2023 ist mit BYOOVIZ™ zudem ein Biosimilar des VEGF-Inhibitors Ranibizumab verfügbar.23 BYOOVIZ™ ist in der Europäischen Union (EU) als intraokuläre Injektion für die Behandlung verschiedener neovaskulärer Netzhauterkrankungen zugelassen:23

Aktuell werden über 49.000 Patienten in Deutschland (Stand: Januar 2023) und mehr als 256.000 Patienten weltweit (Stand: Oktober 2022) mit Biogen-Biosimilars behandelt.24,25

Tab.1: Übersicht über die Anti-TNF-Biosimilars Adalimumab, Infliximab und Etanercept von Biogen*

Wirkstoff Adalimumab (Imraldi™) Infliximab (Flixabi™) Etanercept (Benepali™)
Anwendung s.c. i.v. Infusion s.c.
Dosierungsintervalle bei den meisten Indikationen* alle 2 Wochen Woche 0, 2, 6, dann alle 8 Wochen 1x oder 2x/Woche
Anwendungsgebiete bei Erwachsenen
Rheumatoide Arthritis (RA) + + +
Axiale Spondyloarthritis inkl. Ankylosierende Spondylitis (AS) + (+) nur AS +
Psoriasis-Arthritis (PsA) + + +
Morbus Crohn + +
Colitis ulcerosa + +
Psoriasis + + +
Akne inversa +
Uveitis +
Anwendungsgebiete bei Kindern und Jugendlichen
juvenile idiopathische Arthritis (JIA)
- polyartikuläre JIA
- Enthesitis-assoziierte Arthritis 		+ ab 2 Jahre
+ ab 6 Jahre 		+ ab 2 Jahre
+ ab 12 Jahre
Psoriasis-Arthritis (PsA) + ab 12 Jahre
Morbus Crohn + ab 6 Jahre + ab 6 Jahre
Colitis ulcerosa + ab 6 Jahre + ab 6 Jahre
Psoriasis + ab 4 Jahre + ab 6 Jahre
Akne inversa + ab 12 Jahre
Uveitis + ab 2 Jahre

* Für detaillierte Informationen zu den Anwendungsbereichen und Dosierungen siehe Fachinformationen zu den einzelnen Präparaten.20–22

Quellen

  1. AG Pro Biosimilars. Handbuch Biosimilars, 2023. Link: https://probiosimilars.de/app/uploads/2022/12/ProBio-Handbuch-Biosimilars-2022-RZ-Web-DS.pdf. Letzter Zugriff: 16.02.2023
  2. Europäische Arzneimittel-Agentur und Europäische Kommission. Biosimilars in der EU – Leitfaden für medizinische Fachkräfte. 2019. Link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-healthcare-professionals_de.pdf. Letzter Zugriff: 16.02.2023
  3. Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. Biosimilars. 2. Aufl., Version 1.0, Januar 2021. Link: https://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/LF/PDF/Biosimilars.pdf. Letzter Zugriff: 20.02.2023
  4. Bundesärztekammer. Gemeinsame Stellungnahme der Bundesärztekammer und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zum Entwurf eines Gesetzes für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV). 04.04.2019. Link: https://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/downloads/pdf-Ordner/Stellungnahmen/GSAV_GE.pdf. Letzter Zugriff: 20.02.2023
  5. Fiorino G et al. Expert Opin Biological Ther 2019, DOI: 1080/14712598.2019.1564033
  6. Kay J et al. Ann Rheum Dis 2018; 77: 165–174
  7. Gerdes S et al. J Dtsch Dermatol Ges 2018; 16 (2): 150-160
  8. Nast A et al. S3 Leitlinie Therapie der Psoriasis vulgaris. Feb. 2021. AWMF-Registernr. 013-001
  9. Kucharzik T et al. Aktualisierte S3-Leitlinie Colitis ulcerosa – Living Guideline. Aug. 2020. AWMF-Registernr. 021-009
  10. Arzneimittel-Richtlinie: Austausch von biotechnologisch hergestellten biologischen Arzneimitteln – § 40a. Online verfügbar unter: https://www.g-ba.de/beschluesse/4430/. Letzter Zugriff: 20.09.2022.
  11. Gesetzentwurf der Bundesregierung. Entwurf eines Gesetzes zur finanziellen Stabilisierung der gesetzlichen Krankenversicherung. Link: https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/Gesetze_und_Verordnungen/GuV/G/GKV-Finanzstabilisierungsgesetz_Kabinettvorlage.pdf. Letzter Zugriff: 20.09.2022.
  12. Inotai A et al. Expert Opin Biol Ther 2017; 17(8):915–26
  13. McKinnon RA et al. BioDrugs 2018; 32(1): 27–52
  14. Cohen HP et al. Drugs 2018; 78(4)
  15. EMA. Statement on the scientific rationale supporting interchangeability of biosimilar medicines in the EU. Link: https://www.ema.europa.eu/documents/public-statement/statement-scientific-rationale-supporting-interchangeability-biosimilar-medicines-eu_en.pdf. Letzter Zugriff: 20.02.2023
  16. vfa-bio. Übersicht über zentralisiert in der EU zugelassene Biosimilars. Link: https://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln/biosimilars-uebersicht. Letzter Zugriff: 14.02.2023
  17. AG Pro Biosimilars. Biosimilars in Zahlen. Zum Kalenderjahr 2021. Link: https://probiosimilars.de/app/uploads/2022/07/Biosimilars-in-Zahlen_Jahr-2021.pdf. Letzter Zugriff: 20.02.2023
  18. AG Pro Biosimilars. Biosimilars in Zahlen. Marktdaten der AG Pro Biosimilars 12/2018. 2018. Link: https://probiosimilars.de/app/uploads/2021/03/Marktdaten-Biosimilars-Dezember-2018.pdf. Letzter Zugriff: 12.02.2023
  19. AG Pro Biosimilars. Biosimilars in Zahlen. Zum Kalenderjahr 2020. Link: https://probiosimilars.de/app/uploads/2021/09/Biosimilars-in-Zahlen_Jahr-2020.pdf. Letzter Zugriff: 20.02.2023
  20. Fachinformation Flixabi™, aktueller Stand
  21. Fachinformation Imraldi™, aktueller Stand
  22. Fachinformation Benepali™, aktueller Stand
  23. Fachinformation Byooviz™, aktueller Stand
  24. Data on file Hyperion, 01.2023
  25. Biogen. Third Quarter 2022 Financial Results and Business Update. Oktober 25, 2022. https://investors.biogen.com/static-files/7a6d8dcf-2646-471e-80ba-d6872a365dff. Letzter Zugriff: 09.03.2023

Biogen-122904 v2.0 DE 03/2023