24 Jahre und eine Pandemie: Neues zu TNF-Inhibitoren in der klinischen Praxis

Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren haben die Therapie zahlreicher chronisch-entzündlicher Erkrankungen in den letzten beiden Jahrzehnten nachhaltig gewandelt – zu diesem Ergebnis kommen auch die Autor*innen eines kürzlich erschienenen Review-Artikels:¹ Seit der Zulassung des ersten TNF-Inhibitors Etanercept² 1998 habe sich diese Wirkstoffklasse in der Behandlung zahlreicher chronisch-entzündlicher Erkrankungen fest etabliert.¹ Nach wie vor blieben sie auch trotz der wachsenden Zahl weiterer Therapieoptionen in vielen Indikationen der Therapiestandard.¹

Heute sind insgesamt fünf TNF-Inhibitoren zugelassen: Neben dem löslichen TNF-Rezeptor-Fusionsprotein Etanercept² sind dies die monoklonalen Antikörper Infliximab³, Adalimumab⁴ und Golimumab⁵ sowie Certolizumab⁶, ein an Polyethylenglycol konjugiertes Fab-Fragment eines TNF-Antikörpers. Für Etanercept, Infliximab und Adalimumab sind zudem bereits mehrere Biosimilars verfügbar.¹

In den ersten zehn Jahren nach Einführung der TNF-Inhibitoren in die klinische Praxis wurden vor allem anfänglich bestehende Bedenken hinsichtlich des Sicherheitsprofils ausgeräumt. In den 2010er Jahren folgten bereits weitere Millionen von Patient*innen, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden.¹ Die klinische Erfahrung konnte so weiter verbessert werden.¹ Auf ebendiese Fortschritte in der voranschreitenden Ära der TNF-Inhibitoren (seit 2010) blicken nun die Autor*innen um Gerasimos Evangelatos in ihrem Review-Artikel und legen dabei auch ein Augenmerk auf die Erkenntnisse aus der COVID-19-Pandemie.¹

Langzeit-Daten zu TNF-Inhibitoren

Das Anwendungsspektrum von TNF-Inhibitoren habe sich in den vergangenen 20 Jahren nicht nur um viele weitere Indikationen erweitert, es konnten auch große Mengen neuer Real-World Daten von Patient*innen mit verschiedenen Grunderkrankungen gesammelt werden, so die Autor*innen. Im Großen und Ganzen habe sich dadurch das positive Sicherheitsprofil der TNF-Inhibitoren bestätigt; neue Sicherheitsbedenken traten nicht auf. Der Vorteil dieser mittlerweile sehr langen Beobachtungszeiträume sei auch, dass sich heute zuverlässige Aussagen über die Auswirkungen einer TNF-Inhibitor-Therapie auf Spätfolgen und die Mortalitätsraten chronisch-entzündlicher Erkrankungen machen ließe: So verweisen die Autor*innen unter anderem darauf, dass sich bei rheumatoider Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA) zeige, dass eine Therapie mit TNF-Inhibitoren die synoviale Entzündung kontrollieren und zu einer signifikanten Verringerung der Gelenkerosionen führen könne. Auch zeige sich ein positiver Effekt auf Herz-Kreislauf-Komplikationen: Als Beispiel wird hier genannt, dass bei RA-Patient*innen, die mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden, im Vergleich zu Patient*innen, die herkömmliche synthetische Antirheumatika erhielten, die Herzinfarktrate geringer sei. Letzteres sei auch der wahrscheinlichste Grund dafür, dass sich die Mortalitätsrate von RA-Patient*innen nur wenige Jahre nach Einführung der TNF-Inhibitoren signifikant verringerte.¹

Sehr deutlich zeige sich der positive Effekt durch TNF-Inhibitoren auch bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED): Seit der Einführung der TNF-Inhibitoren seien die durch Komplikationen der CED verursachten Krankenhauseinweisungen um 50 % und Operationen um 33 - 77 % zurückgegangen.¹ Ein wichtiger Aspekt sei zudem, dass TNF-Inhibitoren die einzigen Wirkstoffe sind, die für das gesamte Spektrum der lokalen und systemischen Manifestationen bei Patient*innen mit CED angezeigt sind und auch für viele der häufig auftretenden Begleiterkrankungen zugelassen sind.^1,3-5

TNF-Inhibitoren während Schwangerschaft und Stillzeit

Unsicherheiten rund um das Thema TNF-Inhibitoren in der Schwangerschaft und Stillzeit begleitete auch das zweite Jahrzehnt nach der Markteinführung der TNF-Inhibitoren. Inzwischen lägen aber immer mehr Erkenntnisse über die Anwendung verschiedener TNF-Inhibitoren während der Schwangerschaft und Stillzeit vor, was nach Ansicht der Autor*innen dazu führte, dass die Erkenntnisse zum Sicherheitsprofil in den letzten Jahren auch auf schwangere Frauen ausgedehnt werden konnten.¹ So wiesen die Autor*innen darauf hin, dass die Einnahme von TNF-Inhibitoren während der Schwangerschaft bei Frauen mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen auch in Langzeit- und Real-Life-Studien nicht mit einer signifikant erhöhten Rate an angeborenen Fehlbildungen in Verbindung gebracht werden konnte.¹ Eine wichtige Erkenntnis der letzten Jahre sei zudem, dass alle TNF-Inhibitoren auch während der Stillzeit weiterhin eingenommen werden könnten.¹ Die EULAR hat zu diesem Thema bereits 2016 die "EULAR points to consider for use of antirheumaticdrugs before pregnancy and during pregnancy and lactation" veröffentlicht.⁷ Diese Aussagen der Autoren stehen zum Teil in Widerspruch mit den Inhalten der jeweiligen Fachinformationen. Bitte informieren Sie sich dazu in Kapitel 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit der jeweiligen Fachinformation.^2-6

Erkenntnisse aus der COVID-19-Pandemie

Ein in den vergangenen zwei Jahren viel diskutiertes Thema war die Anwendung von TNF-Inhibitoren während der COVID-19-Pandemie. Trotz anfänglicher Bedenken aufgrund der Angst vor einer Immunsuppression brach jedoch nur ein kleiner Teil der Betroffenen die Behandlung mit TNF-Inhibitoren während der COVID-19-Pandemie ab, resümieren die Autor*innen. Mittlerweile lägen solide Daten zum Thema TNF-Inhibitoren und COVID-19 vor: So zeigte sich zwar, dass mit TNF-Inhibitoren behandelte Patient*innen anfälliger für eine Infektion mit SARS-CoV-2 seien, jedoch sei das Risiko für einen schweren Verlauf der Erkrankung nicht erhöht. Im Gegenteil ließ sich sogar ein gewisser protektiver Effekt für Hospitalisierungen aufgrund einer COVID-19-Erkrankung durch die TNF-Inhibitor-Therapie bei Patient*innen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, Psoriasis und CED nachweisen. Auch auf die Antikörperbildung nach einer Impfung scheine eine Therapie mit TNF-Inhibitoren keinen Einfluss zu haben. Allerdings sei noch nicht eindeutig geklärt, inwiefern sich eine Therapie mit TNF-Inhibitoren auf die Dauer des Impfschutzes auswirke. Eine frühzeitige Auffrischimpfung könne daher für diese Patient*innen sinnvoll sein.¹

Ein weiterer Aspekt ergab sich mit dem wachsenden Verständnis für die Pathogenese schwerer COVID-19 Erkrankungen: Hier rückte der TNF in den Fokus, da dieser Teil des bei COVID-19 auftretenden Zytokinsturms sei.¹ Zudem spiele TNF eine entscheidende Rolle bei dem entzündungsbedingten Capillary-Leak-Syndrom, welches zu einer Lungenschädigung bei COVID-19-Patient*innen führe.¹ Auf dieser Grundlage werde derzeit das therapeutische Potenzial von TNF-Inhibitoren bei schweren COVID-19 Erkrankungen in mehreren klinischen Studien untersucht.¹ Darunter sind die TNF-Inhibitoren Infliximab, Etanercept und Adalimumab, wobei Infliximab in einer klinischen Studie und Etanercept in Case Reports interessante Ergebnisse gezeigt hätten, wohingegen eine Studie mir Adalimumab vorzeitig abgebrochen wurde.¹

Biosimilars reduzieren Kosten und verbessern Versorgung

Eine wichtige Entwicklung im zweiten Jahrzehnt der TNF-Inhibitoren ist nach Ansicht der Autor*innen um Gerasimos Evangelatos auch die Zulassung mehrerer Biosimilars von Adalimumab, Etanercept und Infliximab.¹ Diese biosimilaren Arzneimittel unterschieden sich bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht von ihren Referenzprodukten.¹ Schon heute hätten sie zu einer signifikanten Kostensenkung der Behandlung mit TNF-Inhibitoren beigetragen.¹ Zudem führten die sinkenden Kosten und die größere Anzahl von Herstellern zu einer besseren Verfügbarkeit und Versorgungslage mit TNF-Inhibitoren.¹ Die Entwicklung neuer Applikationssysteme und Formulierungen könnte die Anwendbarkeit in einigen Fällen sogar verbessern, so die Autor*innen.¹

Evangelatos G et al. The second decade of anti-TNF-a therapy in clinical practice: new lessons and future directions in the COVID-19 era. Rheumatol Int. 2022 May 3:1–19. doi: 10.1007/s00296-022-05136-x. Epub ahead of print. PMID: 35503130; PMCID: PMC9063259.
Fachinformation Enbrel^®. Stand Mai 2022.
Fachinformation Flixabi^TM. Stand Juni 2022.
Fachinformation Imraldi^TM. Stand April 2022.
Fachinformation Simponi^®. Stand Oktober 2020.
Fachninformation Cimzia^®. Stand September 2021.
Götestam Skorpen C et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis. 2016 May;75(5):795-810. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208840. Epub 2016 Feb 17. PMID: 26888948.