Breakthrough Prize 2023 für bahnbrechende Entdeckung in der Narkolepsie

Zwei Forscher identifizierten unabhängig voneinander die molekularen Mechanismen im Hirn, die für die Narkolepsie verantwortlich sind. Dies eröffnet eine neue Ära der Schlafforschung. Die Forscher sind für diese Entdeckung mit dem Breakthrough Prize 2023 ausgezeichnet worden.

Der angesehene Breakthrough Prize 2023 in der Sektion Life Sciences ist den Forschern Emmanuel Mignot, Professor an der Stanford Universität in den USA, und Masashi Yanagisawa, Professor an der Tsukuba Universität in Japan, zugesprochen worden:1

„For discovering that narcolepsy is caused by the loss of a small population of brain cells that make a wake-promoting substance, paving the way for the development of new treatments for sleep disorders.”


Copyright: Breakthrough Prize

Beide Wissenschaftler stießen nach jahrelanger Forschung mit völlig unterschiedlichen molekularen und biochemischen Ansätzen 1998 auf den gleichen zentralen Mechanismus der Schlaf-Wachregelung, das Orexin/Hypocretin Neuropeptidsystem.

Die Entdeckung von Orexin/Hypocretin

Ausgangspunkt der Mignot-Arbeitsgruppe war die Suche nach einem Gen, das bei Hunden Narkolepsie verursacht. Sie beschrieben eine hypothalamus-spezifische mRNA, die eine Vorstufe zu zwei secretinähnlichen Neuropeptiden kodiert. Sie nannten dieses Peptidsystem Hypocretin, eine Kombination aus Hypothalamus und Secretin. Die Expression der Hypocretine -1 und -2 im dorsolateralen Hypothalamus und ihre Akkumulation in Axon-Endungen und synaptischen Vesikeln ließen auf eine Neurotransmitterfunktion schließen, die durch erste Untersuchungen bestätigt wurde.2

Yanagisawa und seine Arbeitsgruppe spezialisierten sich auf Rezeptoren (und entdeckten 1988 bereits den Vasokonstriktor Endothelin und die Endothelin-Rezeptoren). Sie suchten nach neuen Peptiden, die sie aus dem Gehirn isolierten und testeten sie systematisch an Hunderten von Rezeptoren, um herauszufinden, welche Peptide welche Rezeptoren aktivierten. Sie fanden zwei neue Neuropeptide (aus demselben Vorläufermolekül), die an sehr ähnliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren in eng begrenzten Hypothalamusregionen banden und sie aktivierten. Da in dieser Region auch die Appetitregelung lokalisiert ist und die intrazerebroventrikulare Injektion der neuen Peptide die Futteraufnahme bei Ratten stimulierte, nannten sie sie Orexin-A und Orexin-B nach dem griechischen Wort „orexis“ (Appetit).3

Beide Namen – Hypocretin und Orexin – blieben bis heute bestehen und werden oft gemeinsam genannt: Orexin/Hypocretin oder Hypocretin (Orexin).

Die Schlaf-/Wachregulation durch Hypocretin/Orexin

Die Entdeckung von Hypocretin/Orexin löste eine Flut weiterer Untersuchungen aus und sehr schnell wurde die Bedeutung dieses Systems für die Wach-Schlaf-Regulierung entdeckt. Die Mignot-Gruppe konnte nachweisen, dass die Narkolepsie bei Hunden durch eine Mutation im Hypocretinrezeptor 2-Gen zurückzuführen ist.4 Eine Genmutation liegt beim Menschen und anderen Spezies jedoch nicht vor.

Beim Menschen besteht keine spezifische Rezeptormutation, sondern die Narkolepsie scheint sich auf dem Boden einer multigenetischen Prädisposition unter dem schädigenden Einfluss von Umweltfaktoren zu entwickeln. Es deutet vieles darauf hin, dass Trigger wie z. B. Infektionen Autoimmunprozesse auslösen, die zur spezifischen Zerstörung der Hypocretin-produzierenden Neurone im Hypothalamus führen. Der daraus resultierende Hypocretinmangel führt zu einer kompletten Desorganisation des Schlaf-Wach-Zyklus mit exzessiver Tagesschläfrigkeit und einem fragmentierten Nachtschlaf.5 Histopathologische Untersuchungen in Gehirnen von Narkolepsie-Patienten ergaben eine komplette Abwesenheit von Hypocretin.6

Die Yanagisawa-Gruppe konnte bei Orexin-Knock-out Mäusen verhaltensmäßig und elektroenzephalographisch früh nachweisen, dass sie in ihrer normalen Aktivitätsperiode nachts immer wieder in den Schlaf fielen. Dies konnte durch Injektion von Orexin in das Gehirn der Mäuse verhindert werden.7

Was ist heute über klinische Effekte von Hypocretin/Orexin bekannt?

Hypocretin/Orexin ist ein Neurotransmitter, der essenziell für die Kontrolle und den Erhalt der Wachheit verantwortlich ist. Besonders der Narkolepsie Typ 1 (mit Kataplexie) ist mit einem starken Verlust von Hypocretin-Neuronen im Gehirn und einem deutlichen Hypocretin-Mangel im Liquor verbunden, der Narkolepsie-Typ 2 (ohne Kataplexie) weniger oder gar nicht. Die Hypocretin/Orexin-Neurone sind eng mit einem Netzwerk anderer wachheitsfördernder Neurone im Gehirn verknüpft und koordinieren und aktivieren auch die Freisetzung von Histamin, Norepinephrin, Serotonin, Dopamin und Acetylcholin. Vor allem Histamin scheint eine wichtige Rolle zu spielen, da histaminerge Neurone bei Narkolepsie deutlich vermehrt sind, eventuell als kompensatorischer Mechanismus. Der Verlust an Hypocretin/Orexin-Neuronen führt zu einer Instabilität des Schlaf-/Wachsystems, so dass die Wachheit am Tag und der Schlaf in der Nacht nicht über die normale Zeitspanne aufrechterhalten werden können und REM-Schlafphänomene wie Muskeltonusverlust (Kataplexie) tagsüber auftreten können sowie belastende Träume/Halluzinationen an Übergängen von Schlaf- und Wachphasen.8,9

Inzwischen ist bekannt, dass Hypocretin/Orexin mehr als Wachheit und Schlaf beeinflusst. Der Hypothalamus ist der Sitz der Regulation essenzieller Lebensfunktionen, die aufgrund der engen Nachbarschaft und den verflochtenen Neuronennetzwerken auch Einflüssen des Hypocretin/Orexin-Systems unterliegen. Es spielt eine Rolle bei metabolischen Prozessen wie Nahrungsaufnahme und Energiehomöostase, bei der Blutdruckregelung, bei belohnungs- und vergnügungsbezogenem Verhalten, bei der emotionalen Verarbeitung und anderem. Ein Hypocretin/Orexin-Mangel spiegelt sich in entsprechend häufigen Komorbiditäten von Narkolepsiepatienten wider.8-10

Häufige Komorbiditäten/Assoziationen bei Narkolepsie

  • Psychiatrische Erkrankungen: Depression und Angstzustände
  • Neurologische Erkrankungen: ADHS
  • Kognitive Störungen: verminderte Aufmerksamkeit, verminderte kognitive Leistungen
  • Metabolische Störungen: Obesitas, Typ-2-Diabetes
  • Herz-Kreislauferkrankungen: Hypertonie
  • Verfrühte Pubertät

Ausblick auf neue Therapien für die Narkolepsie

Die Narkolepsie kann bisher nur symptomatisch behandelt werden. Mit dem tieferen Verständnis der Schlaf-Wachregulation durch das Hypocretin/Orexin-System ergeben sich allerdings Ansätze zu einer krankheitsmodifizierenden Behandlung. Potenzielle Therapiestrategien zur Verringerung oder Verhinderung des Hypocretin-Verlustes könnten in spezifischen monoklonalen Antikörpern, selektiven Hypocretinrezeptor Agonisten oder einer Hypocretin-Ersatztherapie bestehen. Solche Entwicklungen stehen allerdings noch ganz am Anfang.

Quellen

  1. Emmanuel Mignot: https://breakthroughprize.org/Laureates/2/L3924
    Masashi Yanagisawa: https://breakthroughprize.org/Laureates/2/L3925
  2. de Leca et al.: The hypocretins: Hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:322–327.
  3. Sakurai T et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998;92:573–585.
  4. Lin L et al. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 1999;98:365–376.
  5. Mignot E. A commentary on the neurobiology of the Hypocretin/orexin system. Neuropsychopharmacology 2001;25:S5-S13.
  6. Peyron C et al. A mutation in early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nature Med 2000;6:991–997.
  7. Chemelli RM et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999;98:437–451.
  8. Chavda V et al. Narcolepsy – a neuropathological obscure sleep disorder: A narrative review of current literature. Brain Sci 2022;12:1473.
  9. Bassetti CLA et al. Narcolepsy-clinical spectrum, aetiopathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol 2019;15:519-539.
  10. SinghR & Biswas DA. Physiological role of orexin/hypocretion in the human body in motivated behavior: A comprehensive review. Cureus 2023;15:e34009.