Dormante Hypocretin-produzierende Neuronen und ihre Bedeutung bei Narkolepsie
Bisher steht der Verlust von Hypocretin-Neuronen bei Narkolepsie im Fokus. Doch neue Daten deuten darauf hin, dass einige dieser Neuronen in einen schlummernden Zustand übergehen könnten. Die Reaktivierung dieser Zellen könnte ein innovativer Therapieansatz bei Narkolepsie darstellen.
Der irreversible Verlust Hypocretin/Orexin-produzierender Neuronen (HCRT-Neuronen) ist bis jetzt die dominierende Theorie für die Pathophysiologie der Narkolepsie. Eine aktuelle Studie eröffnet nun ein Fenster für weitere Hypothesen. Die Studie von Seifinejad et al. (2023)1 liefert neue Erkenntnisse über die Rolle epigenetischer Mechanismen bei der Narkolepsie mit Kataplexie (NT1). Die Forschenden konnten zeigen, dass neben dem Verlust von HCRT-produzierenden Neuronen im Hypothalamus eine zentrale Rolle spielen könnte, sondern auch die epigenetische Modulation spezifischer Neuropeptidgene.1 Diese Entdeckung macht Raum für neue Perspektiven für die Diagnose und Therapie dieser komplexen neurologischen Erkrankung.
DNA-Methylierung als Schlüsselmechanismus
Epigenetik beschreibt die Regulierung der Genexpression durch reversible chemische Modifikationen der DNA, ohne dass die zugrunde liegende Sequenz, also das Gen, verändert wird. In der Studie von Seifinejad et al. wurde insbesondere die DNA-Methylierung als ein Schlüsselmechanismus identifiziert, der zur Stilllegung bestimmter Gene, die Neuropeptide kodieren, beiträgt. Die Autoren*innen postulieren, dass diese epigenetischen Modifikationen zu einer funktionellen Inaktivierung von Hypocretin-produzierenden Neuronen führen könnten, obwohl die Zellen strukturell intakt bleiben. Diese Ergebnisse unterstützen die Theorie, dass neben einer zellspezifischen Autoimmunreaktion, die zum Verlust dieser Neuronen führt, weitere Mechanismen, an der Pathophysiologie der Narkolepsie beteiligt sind.1
Die Ergebnisse der Studie
Die Wissenschaftler*innen identifizierten ein weiteres Neuropeptid, QRFP, dass mit HCRT spezifisch im Lateralen Hypothalamus co-lokalisiert ist, Damit ist es als spezifischer Marker für diese Neuronenpopulation geeignet. Mithilfe dieses Markers konnten die Forschenden schlussfolgern, das eine gewisse Anzahl an Hypocretin-produzierenden Neuronen in den Gehirnen von Patienten*innen vorhanden ist.1
Wenn diese Zellen nicht zerstört werden, warum exprimieren sie trotzdem kein HCRT? Dieser Frage widmeten sich weitere Analysen, die spezifisch im Hypothalamus Hyper-Methylierungen von Genregionen, die für die Synthese von Hypocretin und anderen Neuropeptiden entscheidend sind, zeigten. Im HCRT-Gen betraf dies eine evolutiv-konservierte Transkriptionsfaktor-Bindestelle in der Promoter-Region. Dieses epigenetische Profil weist daraufhin, dass die Transkription dieses Gens runterreguliert ist. Als Ursache für epigenetische Modifikation sehen die Forschenden möglicherweise eine lokale Entzündungsreaktion. Diese These wird gestützt durch eine Assoziation systemischer Inflammation mit einem geringen HCRT-Spiegel in Patienten*innen und Ratten.1
Epigenetische Modifikation betrifft auch CHR-produzierende Neurone
Eine weitere, aktuelle Studie fand heraus, dass neben dem Verlust von HCRT-Neuronen, auch Corticotropin-releasing Hormon (CHR)-produzierende Neurone bei Narkolepsie Typ 1 Patienten*innen verloren gehen.2 Interessanterweise konnten die Wissenschaftler*innen um Ali Seifinejad ebenfalls zeigen, dass auch das CRH-Gen in ihren Untersuchungen eine ähnliche epigenetische Modifikation aufwies, wie das HRCT-Gen.1
Ein Blick in die Zukunft
Da die Methylierung von DNA reversibel ist, eröffnen diese Ergebnisse ein neues Forschungsfeld für die pharmakologische Behandlung der Narkolepsie. Weitere Forschung ist weiterhin notwendig, um diesen Mechanismus und seine molekulare Ursache genauer zu verstehen und eine mögliche Reaktivierung dieser Zellen zu ermöglichen. Die Entschlüsselung der Pathophysiologie der Narkolepsie und damit die Entwicklung alternativer Therapieansätze sind wichtig, um die Behandlungsoptionen, die den Patienten*innen zur Verfügung stehen, zu erweitern.
Der neue Orexin-2-Rezeptor Agonist3
Aktuell wird ein neues Medikament für die Behandlung der Narkolepsie Typ 1 erforscht. Es handelt sich dabei um einen selektiven Orexin-2-Rezeptor Agonist, Danavorexton. Im Gegensatz zu anderen Medikamenten adressiert Danavorexton gezielt den Verlust der Orexin Signalübertragung, indem es den Orexin-2-Rezeptor aktiviert, ein essenzieller Schritt, der Wachheit fördert. Präklinische Studien von Mausmodellen bis Mensch zeigen vielversprechende Ergebnisse in Hinsicht auf Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments.
Auch bei Narkolepsie Typ 2 konnte das Medikament eine Verbesserung der exzessiven Tagesschläfrigkeit erzielen. Auf dieser Basis hypothetisieren die Forscher*innen, dass Danavorexton auch bei anderen Schlaferkrankungen bei denen das Hypocretin/Orexin-System nicht oder teilweise involviert ist, eine Therapieoption darstellt.
- Seifinejad A, et al., Epigenetic silencing of selected hypothalamic neuropeptides in narcolepsy with cataplexy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 May 9;120(19):e2220911120. doi: 10.1073/pnas.2220911120.
- Shan L, Balesar R, Swaab DF, Lammers GJ, Fronczek R. Reduced Numbers of Corticotropin-Releasing Hormone Neurons in Narcolepsy Type 1. Ann Neurol. 2022 Feb;91(2):282-288. doi: 10.1002/ana.26300. Epub 2022 Jan 19. PMID: 34981555; PMCID: PMC9306683.
- Evans R, et al., Orexin 2 receptor-selective agonist danavorexton improves narcolepsy phenotype in a mouse model and in human patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 30;119(35):e2207531119. doi: 10.1073/pnas.2207531119.