Hinweise auf Konnektivitätsstörungen

Reduzierte Konnektivität, gestörte axonale Architektur: Mehrere Studien zeigten weitreichende Veränderungen der weißen Substanz bei Narkolepsie Typ 1. Was bedeutet das für unser Verständnis der Erkrankung?

Der irreversible Verlust Hypocretin/Orexin-produzierender Neuronen im Hypothalamus wird vorwiegend als zentrales pathophysiologisches Merkmal der Narkolepsie Typ 1 (NT1) angesehen. Doch zunehmend rückt auch die systemische Beteiligung zentralnervöser Strukturen in den Fokus, insbesondere der weißen Substanz. Wenn auch inkonsistent, lieferten verschiedene Studien Hinweise auf weitreichende Auffälligkeiten.1 Eine richtungsweisende Studie von Gool et al. erbrachte 2019 neue Impulse für dieses Verständnis: Mithilfe der Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI, engl. diffusion tensor imaging) und einer multimodalen Analyse konnten die Wissenschaftler*innen zeigen, dass NT1 mit hirnweiten mikrostrukturellen Veränderungen assoziiert ist, die nicht auf den Hypothalamus beschränkt sind.1 Diese Erkenntnisse eröffnen neue Perspektiven für die Interpretation der vielfältigen Symptome und legen den Grundstein für einen möglichen Paradigmenwechsel für das pathologische Verständnis der Narkolepsie.

Untersuchungen an Therapie-naiven Patienten*innen

Die Forschenden untersuchten mikrostrukturelle Abnormalitäten der weißen Substanz sowie hirnweite Konnektivitätsveränderungen bei NT1 mittels DTI kombiniert mit Analysen, die es beispielsweise erlauben interregionale Verbindungen aufzulösen. Eingeschlossen wurden 11 therapienaive Patienten*innen mit NT1 sowie 12 gesunde, gematchte Kontrollen. Die Analyse fokussierte sich unter anderem auf die Parameter fraktionelle Anisotropie (FA) und radiale Diffusivität (RD), die Aufschluss über die Konnektivität der neuronalen Netzwerke geben können. Die Analysen zeigten sowohl signifikant geringere FA-Werte als auch höhere RD-Werte in den Narkolepsie-Patienten*innen, die das gesamte Gehirn betrafen. Insbesondere wurde dies für das links-ventrale Diencephalon beobachtet. In der hypothalamus-seed-basierten Traktografie zeigte sich bei den Patienten*innen unter anderem eine signifikant reduzierten FA für die linkshypothalamischen Fasern, die zum Mittelhirn projizieren.1

Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) und Traktografie

Die Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI, engl. diffusion tensor imaging) ist ein spezielles MRT-Verfahren, das die Bewegungsrichtung von Wassermolekülen im Gewebe sichtbar macht. Da Wasser entlang von Axonen bevorzugt diffundiert, lassen sich mit DTI wichtige Informationen über die Integrität und Organisation der weißen Substanz im Gehirn gewinnen.

Wichtige Parameter sind dabei unter anderem:

  • Fraktionelle Anisotropie (FA): FA misst, wie stark die Diffusion von Wasser entlang der Axone gerichtet ist. Hohe FA-Werte sprechen für intakte, gut myelinisierte Nervenfasern, niedrige FA-Werte deuten auf eine Schädigung oder den Verlust der Integrität der weißen Substanz hin.1
  • Radiale Diffusivität (RD): RD beschreibt die mittlere Wasserdiffusion senkrecht zur Axonrichtung. Erhöhte RD-Werte können ein Hinweis auf eine verminderte Myelinisierung, eine reduzierte Axondichte oder einen vergrößerten Axondurchmesser sein.1

Mithilfe der Traktografie können aus DTI-Daten virtuelle Rekonstruktionen ganzer Nervenfaserbahnen erstellt werden. Sie erlaubt die gezielte Visualisierung und Analyse von axonalen Verbindungen zwischen Hirnregionen sowie Veränderungen in neuronalen Netzwerken, etwa bei neurologischen Erkrankungen.

Mikrostrukturelle Veränderungen der weißen Substanz

Die beobachtete Reduktion der FA sowie die veränderte Konnektivität, insbesondere zwischen dem ventralen Diencephalon inklusive Hypothalamus und verschiedenen Schlaf- und motorikassoziierten Nuclei, könnten das Ergebnis einer Kombination aus verringerter Axondichte, reduzierter Myelinisierung und/oder vergrößertem Axondurchmesser sein. Diese Daten beschreiben damit eine bislang unterschätzte direkte oder indirekte Auswirkung des Hypocretin-Mangels auf die Mikrostruktur der weißen Substanz. Angesichts der vergleichsweise geringen Anzahl von nur 50.000–80.000 Hypocretin-produzierenden Neuronen vermuten die Autoren*innen, dass ein komplexer Signalweg ursächlich für diese Veränderungen sein könnte, der nicht direkt durch den Hypocretin-Mangel ausgelöst wird. Wahrscheinlicher ist, dass sekundäre Mechanismen oder eine nachgelagerte Reaktionskaskade eine zentrale Rolle spielen könnten. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass es sich bei der Narkolepsie Typ 1 um eine hirnweite Pathologie handelt, die nicht auf den Hypothalamus beschränkt ist.1

Veränderungen im Konnektom bei Narkolepsie

In einer aktuellen Studie von Zhang et al. wird nun erstmals von einer reduzierten globalen und lokalen Effizienz der strukturellen Netzwerke im Gehirn von NT1-Patienten*innen, mit funktioneller Relevanz für Schlafregulation und Affektkontrolle, berichtet. Zusätzlich wurde beobachtet, dass die Ausprägung der Konnektivitätsstörungen mit der Schwere der Symptome korrelierte.2 Die Studienergebnisse untermauern damit ebenfalls die These von Gool et al.1, dass sich die Veränderungen des Konnektoms im gesamten Gehirn von NT1-Patienten*innen auftreten.

Neurobiologische Erklärungsansätze für nicht-schlafbezogene Symptome

Neben der klassischen Trias aus exzessiver Tagesschläfrigkeit, Kataplexie und gestörtem REM-Schlaf zeigten Langzeitbeobachtungen, dass viele Narkolepsie-Patienten*innen auch unter anderem psychische, kognitive und motorische Einschränkungen entwickeln. Diese Symptome können auch unabhängig von der Schlafsymptomatik auftreten und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigen.3 Bisher fehlte eine überzeugende pathophysiologische Erklärung für diese nicht-schlafbezogenen Manifestationen. Die unter anderem in diesen Studien beschriebenen mikrostrukturellen Veränderungen der weißen Substanz liefern nun möglicherweise eine plausible neuroanatomische Grundlage für diese Symptome, da sie unter anderem neuronale Systeme betreffen, die beispielsweise ausschlaggebend für Aufmerksamkeit, Emotionsregulation und exekutive Funktionen sind.

Ist es Zeit für einen Paradigmenwechsel?

Die Ergebnisse dieser Studien bilden möglicherweise den Grundstein für eine Verschiebung des Verständnisses von Narkolepsie Typ 1 – weg von einem primären hypothalamischen Defekt und hin zu einer globalen Betrachtung veränderter neuronaler Strukturen und Netzwerke. Möglicherweise eröffnen diese Erkenntnisse auch neue diagnostische Perspektiven. Die Integration von bildgebenden Analysen, wie dem MRT, könnten an Bedeutung gewinnen, insbesondere bei atypischen Verläufen oder fehlenden Liquorparametern. Weitere Studien in diesem Forschungsfeld werden dabei helfen die zugrundeliegenden Mechanismen genauer zu verstehen, um so auch das symptomatische Spektrum der NT1 Patienten*innen tiefer zu entschlüsseln.

Quellen

  1. Gool JK, et al., Widespread white matter connectivity abnormalities in narcolepsy type 1: A diffusion tensor imaging study. Neuroimage Clin. 2019;24:101963. doi: 10.1016/j.nicl.2019.101963.
  2. Zhang H, et al., The brain topological alterations in the structural connectome and correlations with clinical characteristics in type 1 narcolepsy. Neuroimage Clin. 2024;44:103697. doi: 10.1016/j.nicl.2024.103697.
  3. Bassetti CLA et al., Narcolepsy - clinical spectrum, aetiopathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol. 2019 Sep;15(9):519-539. doi: 10.1038/s41582-019-0226-9.