Narkolepsie – Pathophysiologie und Behandlung der seltenen neurologischen Erkrankung

Bei der neurologischen Erkrankung Narkolepsie ist die Schlaf-Wach-Regulation der Betroffenen gest&ouml;rt, was sich u. a. in einer &uuml;berm&auml;&szlig;igen Tagesschl&auml;frigkeit &auml;u&szlig;ert, dem Leitsymptom der Narkolepsie. Sie z&auml;hlt mit einer weltweit gesch&auml;tzten Verbreitung von 0,025 bis 0,05 % zu den seltenen Erkrankungen.<sup>1</sup>

Auf dem Symposium „Behandlung der Narkolepsie: Von Leitlinien in den praktischen Alltag und darüber hinaus“ der Bioprojet Deutschland GmbH im Rahmen des 96. Kongresses der deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Berlin diskutierten am 10.11.2023 Experten*innen wichtige Aspekte der Erkrankung sowie deren Behandlung.

Die Pathophysiologie der Narkolepsie

Parallel zum DGN veranstaltete das European Narcolepsy Network die 14. European Narcolepsy Days in Leiden, Niederlande, von denen PD Dr. Heidbreder, Neurologin und Schlafmedizinerin aus Linz, live zum DGN-Symposium zugeschaltet wurde, um ein Update über neue Erkenntnisse zur Narkolepsie und deren Pathophysiologie zu geben. In ihrem Vortrag zeigte sie nochmal auf, dass der Narkolepsie ein Hypocretin-Mangel zugrunde liegen kann.2,3 Das Neuropeptid Hypocretin, das auch unter dem Namen Orexin bekannt ist, wird bei gesunden Menschen von Neuronen im Hypothalamus mit einer Konzentration von >200 pg/mL gebildet4 und übernimmt u. a. Funktionen bei der Regulation der Vigilanz und des Appetits. Bei Narkolepsie-Typ 1-Patienten*innen (mit Kataplexien) kann ein hochselektiver und ausgeprägter Verlust der Hypocretin-produzierenden Zellen vorliegen, was eine niedrigere Konzentration des Neuropeptids (unter 110 pg/mL)4 im Gehirn zur Folge hat.2,3 Neue Daten weisen dabei darauf hin, dass diese hypocretinergen Zellen möglicherweise nicht dem Zelltod erliegen, sondern stummgeschalten sind –im Verdacht für diese Stummschaltung ist die epigenetische Regulation von Genen.5 Zusätzlich zeigte eine weitere aktuelle Studie, in der Gehirne von verstorbenen NT1-Patienten*innen untersucht wurden, dass neben dem Hypocretin-Mangel auch ein deutlicher Verlust (88%ige Verringerung) an Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH; Peptidhormon)-positiven Neuronen selektiv im Nucleus paraventricus (Kerngebiet im Hypothalamus) zu verzeichnen war.6 Diese neueren Erkenntnisse könnten ein neues Feld in der Pathophysiologie der Narkolepsie eröffnen.

Von Leitlinien in den praktischen Alltag

Narkolepsie ist nicht heilbar, jedoch können die Symptome – in Teilen oder insgesamt – behandelt werden. Hierfür stehen verschiedene medikamentöse Optionen zur Verfügung.7 Empfehlungen, für die Diagnose und die Therapie, gibt die aktuelle Europäische Narkolepsie- Leitlinie, die PD Dr. Mirja Quante, Pädiaterin mit Zusatzbezeichnung u.a. für Schlafmedizin, Tübingen, und PD Dr. Yaroslav Winter (Leiter des Zentrums für Epilepsie und Schlafmedizin, Klinik für Neurologie Mainz) gemeinsam vorstellten. Die Leitlinie stellt anschaulich dar, welche Wirkstoffe in der Behandlung der Narkolepsie Typ 1 und Typ 2 derzeit zugelassen sind und gibt Empfehlungen für eine symptomspezifische Therapie.7 Die individuelle Auswahl des Wirkstoffs soll zum einen die Ausprägung der Symptome zum anderen aber auch die Präferenz der Patienten*innen sein.7 Darüber hinaus sind auch mögliche Komorbiditäten zu beachten, wie PD Dr. Winter in seinem Vortrag deutlich herausstellte: „Unterstützend sollte die Pharmakotherapie durch verhaltenstherapeutische Maßnahmen begleitet werden.“7

Die Behandlung von Kindern mit Narkolepsie bedarf hierbei einer besonderen Betrachtung. Im März 2023 erhielt WAKIX® (Pitolisant) die Erweiterung der Zulassung für die Behandlung von Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen mit Narkolepsie Typ 1 und Typ 2. Grundlage der Zulassung war eine doppelt-blinde, randomisierte, Placebo kontrollierte Studie mit 115 Patienten*innen zwischen 6–17 Jahren, in der die Überlegenheit von WAKIX® Pitolisant vs. Placebo in Bezug auf die Schläfrigkeit und Kataplexien gemessen an der Ullanlinna-Scale (UNS; Fragebogen zur Erfassung von Tagesschläfrigkeit und Kataplexien), gezeigt werden konnte. Auch das gute Sicherheitsprofil ist vergleichbar mit jener der Erwachsenenstudien.8 An einem praktischen Patientinnenfall zeigte PD Dr. Quante auf, dass WAKIX® Pitolisant eine gute Behandlungsoption für eine ihrer Patientinnen, bei der erst kürzlich die Diagnose gestellt wurde, ist. Das Mädchen leidet unter einer exzessiven Tagesschläfrigkeit, Kataplexien, Schlaflähmung und Halluzinationen, weshalb ihre Lebensqualität stark abgenommen hat, da sie u. a. ihren Hobbies, wie reiten, nicht mehr nachgehen kann. Auch Ihre Leistungen in der Schule haben sich durch die Erkrankung verschlechtert.8

Der lange Weg bis zur Diagnosestellung

Vom ersten Symptom der Narkolepsie bis zur Diagnose der Erkrankung dauert es in Europa im Schnitt immer noch ca. 7-10 Jahre. Weshalb Betroffene bei dem Therapiestart oft einen langen Leidensweg hinter sich haben. Zu Beginn der Therapie kann es zunächst dazu kommen, dass verschiedene Präparate erprobt werden müssen, bis für den*die jeweilige*n Patienten*in ein möglichst optimales Behandlungsschema gefunden ist.7 Für junge Betroffene gibt es darüber hinaus ein weiteres, wichtiges Thema bei der Behandlung, das im Symposium ebenfalls thematisiert wurde: die Transition. Wird die Diagnose der Narkolepsie im Jugendalter gestellt, stehen die Patienten*innen schon bald vor dem Wechsel aus der pädiatrischen Betreuung hin zur Erwachsenenmedizin.9 Oftmals befinden sich junge Betroffene zu dieser Zeit in einer sehr unruhigen und aufregenden Lebensphase, wie auch der Patientinnenfall von PD Dr. Winter verdeutlichte. Die Betroffene litt, unter bestehender Therapie, an der Zunahme der Kataplexien, weshalb sie in der Spezialsprechstunde vorstellig und ihre Therapie auf WAKIX® Pitolisant umgestellt wurde. Um Betroffene bei der Transition bestmöglich zu unterstützen, wurde am Universitätsklinikum Tübingen ein Transitionsmodell für Patienten*innen mit Narkolepsie etabliert. Dabei besteht eine enge Zusammenarbeit zwischen den pädiatrischen und adulten Schlafmediziner*innen, wodurch der Informationsfluss zwischen allen Beteiligten gefördert wird, sodass der Übergang für Patienten*innen optimal gestaltet werden kann, wie Frau PD Dr. Quante berichtete.9

Quellen

  1. Chavda V. et al. Brain Sci 2022; 12:1473.
  2. Crocker A. et al. Neurology 2005; 65:1184–8.
  3. Thannickal TC. et al. Sleep 2009; 32:993–8.
  4. Ripley B. et al. Neurology 2001 57(12): 2253–8.
  5. Seifinejad A. et al Proc Natl Acad Sci U S A 2023; 9;120(19): e2220911120
  6. Shan L. et al. Ann Neurol; 2022 Feb;91(2):282–288.
  7. Bassetti CLA et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. J Sleep Res 2021; 30:e13387.
  8. Dauvilliers Y et al. Lancet Neurol 2023; 22:303–11.
  9. Symposium der Bioprojet Deutschland GmbH, DGN, Berlin, 10.11.2023.