Wirksamkeit und Sicherheit auch nach einem Jahr

Bleibt die Wirksamkeit und Sicherheit von Pitolisant bei einer Langzeiteinnahme erhalten? Die Ergebnisse einer aktuellen Langzeitstudie zeigten nun eine konstante Verbesserung der Tagesschl&auml;frigkeit bei gleichbleibenden Sicherheitsprofil.<sup>1</sup>

Gute Daten der Zulassungsstudien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pitolisant (Ozawade®) bei residualer Tagesschläfrigkeit (rEDS) bei obstruktiver Schlafapnoe (OSA) wurde in den beiden 12-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) HAROSA I und HAROSA II nachgewiesen. In HAROSA I (Histamine Antagonist Receptor in Obstructive Sleep Apnea I) konnte Pitolisant die Tagesschläfrigkeit bei Betroffenen mit OSA verbessern, die trotz gut eingestellter CPAP-Therapie unter rEDS litten. Eine signifikante Verbesserung des Epworth Sleepiness Scale (ESS)-Scores wurde nach 12-wöchiger Therapie unter Pitolisant (n = 183) vs. Placebo (n = 61, primärer Wirksamkeitsendpunkt) beobachtet (p < 0,001).2

HAROSA II schloss Patienten*innen mit OSA ein, die eine CPAP-Therapie nicht tolerierten. Auch hier kam es unter Pitolisant, im Vergleich zu Placebo, zu einer signifikanten Verbesserung des ESS-Scores nach 12-wöchiger Behandlungsdauer (primärer Wirksamkeitsendpunkt, p < 0,001).3 Zudem zeigt die Anwendung von Pitolisant (Ozawade®) ein gutes Sicherheitsprofil in den Kurzzeitstudien bei der Anwendung bei Patienten*innen mit Stoffwechsel – und Kreislauferkrankungen.3

Der Wirkstoff Pitolisant ist ebenfalls für die Behandlung der Narkolepsie zugelassen (Wakix®) und die langfristige Sicherheit des Wirkstoffs bei Menschen mit Narkolespie wurde bereits bestätigt (Studie HARMONY III).4 Dennoch gab es bis dato keine Daten bei längerer Anwendungsdauer, insbesondere in einer multimorbiden OSA-Population.

Anwendung über den Studienzeitraum hinaus

In der neuen Langzeitstudie wurden allen Teilnehmer*innen aus HAROSA I und HAROSA II, sowohl aus der Pitolisant- als auch der Placebo-Gruppe, Pitolisant (bis zu 20 mg/d) in einer offenen Kohortenstudie angeboten (siehe Abbildung 1). Ein Endpunkt war die Veränderung des ESS-Scores zwischen Baseline und Woche 52. Außerdem wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse dokumentiert, um das Sicherheitsprofil zu eruieren.1


Abbildung 1: Studiendesign modifiziert nach 1 (HAROSA = Histamine Agonist Receptor in Obstructive Sleep Apnea)

Bei jedem Arztbesuch der Teilnehmer*innen wurden neben dem primären Endpunkt (ESS-Score) weitere, sekundäre Endpunkte erhoben, wie beispielsweise: Oxford Sleep Resistance-Test, standardisierte Fragenbögen zur Selbsteinschätzung des aktuellen Gesundheitszustandes bzw. der Schlafqualität, Testverfahren zur Erfassung von Aufmerksamkeitsstörungen und exekutiven Dysfunktionen, klinischer Gesamteindruck, Fatigue-Score.1 Zusätzlich wurde bei jeder klinischer Untersuchung der Blutdruck und die Herzfrequenz bestimmt.1 Die Sicherheit wurde durch die Anzahl der Patienten*innen bewertet, bei denen über mindestens ein mittelschweres behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis berichtet wurde. Neben schwerwiegenden Ereignissen wurden auch spezielle Ereignisse wie z. B. Angstzustände, Depressionen, Drogenmissbrauch, Schlaflosigkeit, Verlängerung des QT-Intervalls und/oder Gewichtszunahme dokumentiert. 1


Tabelle 1: Übersicht über die Studienpopulation modifiziert nach 1

Verbesserte Tagesschläfrigkeit und konstantes Sicherheitsprofil

Von den 512 Erwachsenen aus HAROSA I und HAROSA II schlossen 376 (73,4 %) die 1-Jahres-Nachbeobachtung ab. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wirksamkeit von Pitolisant zur Behandlung von rEDS bei OSA in der Langzeitbehandlung anhält. Im Beobachtungszeitrum von Studienbeginn bis 52 Wochen (siehe Abbildung 2) reduzierte sich der ESS-Wert um -8,0 (95%, CI, 8,3 bis 7,5; mittlere Differenz). 1


Abbildung 2: Mittlere Differenz der ESS-Werte modifiziert nach 1: Liniendiagramm der mittleren Veränderung im ESS-Ergebnis während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums. (ESS = Epworth Sleepiness Scale)

Der Gesamtanteil moderater, schwerwiegender und spezieller behandlungsbedürftiger unerwünschten Ereignisse betrug 35,1 %, 2,0 % bzw. 11,1 %. Dabei bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten*innen, die in den ersten 12 Wochen Pitolisant- oder Placebo erhielten. Zudem zeigen die Langzeitdaten ein konstant positives kardiovaskuläres Sicherheitsprofil: Über den Behandlungszeitraum von einem Jahr wurden nur geringfügige Veränderungen des Blutdrucks- und der Herzrate beobachtet (siehe Abbildung 3). Im Gesamtzeitraum wurde ein moderater Blutdruckanstieg gemeldet und behandelt. 1


Abbildung 3: Beobachtung der kardiovaskulären Parameter, modifiziert nach 1: Liniendiagramm mit Herzfrequenz, systolischem und diastolischem Blutdruck (gemischtes Longitudinalmodell) in den Gruppen mit Pitolisant bzw. Placebo während des 52-wöchigen Behandlungszeitrums. (HF = Herzfrequenz, BD = Blutdruck, SBD = systolischer Blutdruck, DBD = diastolischer Blutdruck, mmHz = Millimeter Quecksilbersäule)

Die Langzeitstudiendaten bestätigen die Wirksamkeit von Pitolisant bei der Verringerung der Tagesschläfrigkeit bei Erwachsenen mit OSA über einen Zeitraum von einem Jahr - mit oder ohne CPAP-Behandlung. Auch in diesem Zeitraum zeigte Pitolisant, wie zuvor in den Studien HAROSA I und II, ein konstant positives Sicherheitsprofil (einschließlich kardiovaskulärer Ereignisse).1

Take-Home Message

Fragestellung: Pitolisant konnte in zwei 12-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien aufzeigen, dass die Einnahme die Tagesschläfrigkeit bei OSA reduziert. Aber hält die Wirksamkeit und Sicherheit von Pitolisant an, wenn diese Patienten*innen es über einen längeren Zeitraum einnehmen?

Ergebnisse: Pitolisant reduzierte die Tagesschläfrigkeit bei Patienten*innen in beiden Gruppen (Vortherapie mit Pitolisant oder Placebo) auch bei der Langzeitgabe bis 52 Wochen mit einem guten Sicherheitsprofil, einschließlich keiner kardiovaskulären Probleme.

Neue Daten5: In einer systematischen Übersicht- und Netzwerk-Metaanalyse wurden 20 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), die die Wirksamkeit und Sicherheit in Europa und USA zugelassener Medikamente (Modafinil, Solriamfetol und Pitolisant) für erwachsene Patienten*innen mit OSA und rEDs trotz CPAP-Therapie untersuchten, verglichen.5 Die Analyse zeigt, dass alle drei Medikamente eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Wachsamkeit bewirken.5 Allerdings weist Pitolisant das beste Sicherheitsprofil und Nutzen-Risiko-Verhältnis auf.5 Von Pitolisant profitieren u. a. Patienten*innen mit OSA und kardiovaskulären Begleiterkrankungen.5

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Quellen

  1. Pépin JL et al., Sleep: Original Research| Volume 165, ISSUE 3, P692-703
  2. Pépin JL et al., Chest2021; 159(4): 1598–1609.
  3. Dauvelliers Y et al., Am J Respir Crit Care Med 2020; 201(9): 1135–1145
  4. Dauvilliers Y et al., Sleep. 2019 Oct 21;42(11):zsz174
  5. Pépin, JL et al., eClinicalMedicine, Volume 76, 102843