Sicherheit von JAK-Inhibitoren

Januskinasen-Inhibitoren (JAK) sind die neuste Option in der RA-Therapie. Die Sitzung “Rheumatoide Arthritis – Kleine Moleküle, Biologie und Gentherapie III: Kleine Moleküle und frühe Intervention” präsentierten Daten über die Sicherheit dieser Medikamente.

Iain McInnes (University of Glasgow) zeigte Ergebnisse einer Studie, die die Auswirkungen des JAK1-Inhibitors Baricitinib auf das Blut-Lipid-Profil bewertet. Es wurden Daten von Phase-II und Phase-III Studien über 4mg oral verabreichtem Baricitinib, welches einmal täglich bei Patienten mit mäßig bis stark aktiver RA angewendet wurde, analysiert. Diese Analysen zeigten, dass Baricitinib mit erhöhten LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterol- und Triglyceridspiegeln mit einem stabilen LDL / HDL-Verhältnis assoziiert ist. Die Baseline-Nutzung von Statinen hat keinen Einfluss auf den Lipidstoffwechsel. Bei Patienten, die während der Studie eine Statintherapie eingeleitet hatten, sank die Erhöhung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyceride in Abhängigkeit von der Statintherapie auf das Vorbehandlungsniveau, während das HDL-Cholesterin mit der Statintherapie erhöht blieb.(1)

Darüber hinaus zeigte Kevin Winthrop (Oregon Health and Sciences University, Portland), dass die Behandlung mit Baricitinib mit einer erhöhten Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten mit RA (3,3 / 100 Personenjahre) einhergeht. Dies war vergleichbar mit den Raten von Herpes zoster bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden. Die Raten schienen sich bei verlängerter Exposition zu verringern. (2)

Filgotinib ist ein weiterer potenter und selektiver JAK1-Inhibitor, der bei Patienten mit unzureichender Reaktion auf MTX in zwei 24-wöchigen Phase-IIb-Studien (DARWIN 1 und DARWIN 2) mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil eine rasche und anhaltende Verbesserung der Anzeichen und Symptome der aktiven RA bewies.

Marc Genovese (Stanford University Medical Center, Palo Alto) präsentierte Patientenberichte (Krankheitaktivität & Schmerzen, körperliche Funktion, Ermüdung und HRQoL-SF36) aus beiden Studien. Filgotinib führte zu einer raschen Abnahme der Krankheitslast, wie durch die signifikante Verbesserung in allen Patientenberichten nach 24 Wochen der Behandlung gezeigt wurde. (3)

Christina Charles-Schoeman (Universität von Kalifornien, Los Angeles) bewertete die Wirkung von Tofacitinib, auch ein JAK-Inhibitor, auf das kardiovaskuläre Risikoprofil. Es konnte gezeigt werden, dass eine vorherige tofacitinib Behandlung, das Cholesterin, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin bei einigen RA-Patienten erhöht. Daher wurden die wichtigsten unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE-Risikofaktoren) bei 4076  mit Tofacitinib behandelten RA-Patienten untersucht, die ≥ 1-Fazitinib-Dosis in 6 Phase-III und zwei Langzeit-Verlängerungsstudien erhielten.

Tofacitinib-induzierte Zunahmen des LDL-Cholesterins und des Gesamtcholesterins nach 24 Wochen Therapie waren nicht mit dem zukünftigen MACE-Risiko assoziiert. Eine Erhöhung des HDL-Cholesterins und eine Abnahme des Gesamt-Cholesterin / HDL-Cholesterin-Verhältnisses nach 24 Wochen der Therapie waren signifikant mit einem verringerten Risiko für zukünftige MACE verbunden. (4)

Darüber hinaus präsentierte Danielle Gerlag (Academic Medical Center, Amsterdam) eine Studie, die die Auswirkungen einer einzelnen Infusion des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab auf den Beginn einer klinisch manifestierten Arthritis bei Personen untersucht, bei denen das Risiko besteht, Autoantikörper-positive RA zu entwickeln. 82 Patienten mit Arthralgie und positiver Serologie für ACPA und Rheumafaktor wurden randomisiert, um eine einzelne Infusion von entweder 1000mg Rituximab oder Placebo zu erhalten. Eine einzige Infusion von 1000mg Rituximab konnte die Entwicklung von Arthritis signifikant verzögern: 12 Monate gegenüber 24 Monaten in der Placebo-vs-Rituximab-Gruppe, bevor 25% der Patienten eine klinisch manifestierte Arthritis entwickelten.

Die Wissenschaftler schlussfolgern, dass diese Ergebnisse zeigen, dass künftige klinische Studien mit dem Ziel der Prävention von RA durch eine gezielte Intervention sinnvoll sind. (5)

  1. McInnes IB, et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10), abstract 3023
  2. Winthrop KL, et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10), abstract 3027
  3. Genovese MC, et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10), abstract 3025
  4. Charles-Schoeman C, et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10), abstract 3024
  5. Gerlag DM, et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10), abstract 3028
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