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Fortgeschrittenes NSCLC: Pembrolizumab in der Erstlinie besser als Chemotherapie

Signifikante Verbesserung durch Pembrolizumab

Eine Immuntherapie mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab wirkt als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und PD-L1-Expression ≥ 1 % besser als eine Standard-Chemotherapie. Die Patienten lebten im Median 4 bis 8 Monate länger und erlitten weniger Nebenwirkungen. Dies ergab die offene Phase-III-Studie KEYNOTE 042, die Gilberto Lopes, Sylvester Comprehensive Cancer Center an der Universität von Miami, Miami, bei der Plenarsitzung während des 2018 ASCO Annual Meeting am 3. Juni  2018 in Chicago vorstellte.

"Die Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) hat sich sehr rasch verändert", erläuterte Lopes einleitend  Gezielt wirkende Substanzen können bei Patienten mit bestimmten Treibermutationen eingesetzt werden und Immuntherapeutika wie Pembrolizumab wirken bei einer Reihe verschiedener klinischer Situationen. Pembrolizumab kann allein oder in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt werden. Beispielsweise war eine Pembrolizumab-Monotherapie In der KEYNOTE-024-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC und PD-L1-Expression ≥ 50 % einer Platin-basierten Chemotherapie überlegen.

Pembrolizumab bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 %

In der KEYNOTE-042-Studie wurde nun untersucht, ob Pembrolizumab als Erstlinientherapie bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % einer Platin-basierten Chemotherapie überlegen ist. In die Phase-3-Studie wurden 1.274 nicht vorbehandelte Patienten mit NSCLC und PD-L1-Expression ≥ 1 % aufgenommen, die keine EGFR- und ALK-Mutationen aufwiesen. Randomisiert wurden 637 Patienten mit Pembrolizumab (200 mg alle drei Wochen bis zu 35 Zyklen) und 637 Patienten mit bis zu 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel oder Carboplatin/Pemetrexed behandelt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), zu den sekundären Endpunkten gehörten das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechraten (ORR) und die Verträglichkeit.

Lopes stellte die Ergebnisse der zweiten vorgeplanten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,8 Monaten vor. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 63 Jahren, rund 70 % waren Männer. Knapp 30 % der Patienten wurden in Ostasien rekrutiert. Rund 39 % der Patienten litten an einem Plattenepithelkarzinom, 78 % hatten geraucht. Eine  PD-L1-Expression ≥ 50 % lag bei 599 Patienten, ≥ 20 % bei 818 Patienten vor.

In der Gruppe mit PD-L1-Expression ≥ 50 % betrug das OS im Median 12,2 Monate unter Chemotherapie und 20,0 Monate unter Pembrolizumab (Hazard-Ratio 0,69, p = 0,0003). Bei einer PD-L1-Expression ≥ 20 % betrug das mediane OS unter Chemotherapie 13,0 Monate, unter Pembrolizumab 17,7 Monate (HR 0,77, p = 0,002) und bei einer PD-L1-Expression ≥ 1 % betrug es 12,1 Monate mit Chemotherapie und 16,7 Monate mit Pembrolizumab (HR 0,81, p = 0,0018).

Das PFS betrug bei PD-L1-Expression ≥ 50 % mit Pembrolizumab im Median 7,1 Monate, mit Chemotherapie 6,4 Monate (HR 0,81, p =0,017), bei PD-L1-Expression ≥ 20 % mit Pembrolizumab 6,2 Monaten, mit Chemotherapie 6,6 Monate (HR 0,94) und bei PD-L1-Expression ≥ 1 % mit Pembrolizumab 5,4 Monate, mit Chemotherapie 6,5 Monate.

Auf Pembrolizumab sprachen 39,5 % (PD-L1-Expression ≥ 50 %), 33,4 % (PD-L1-Expression ≥ 20 %) bzw. 27,3 % (PD-L1-Expression ≥ 1 %) der Patienten an, mit Chemotherapie waren es 32,0 %, 28,9 % bzw. 26,5 %. Mit 20,2 Monaten hielt das Ansprechen unter Pembrolizumab jedoch sehr viel länger an als bei Chemotherapie mit 8,3 Monaten.

Pembrolizumab besser verträglich

Die Patienten der Pembrolizumab-Gruppe erhielten im Median 9 Dosen, die der Chemotherapie-Gruppe 6 Gaben. Unerwünschte Wirkungen vom Grad ≥ 3 wurden bei 17,8 % unter Pembrolizumab und bei 41 % unter Chemotherapie beobachtet. In der Pembrolizumab-Gruppe waren jedoch immunvermittelte Nebenwirkungen wie erwartet mit 27,8 % häufiger als in der Chemotherapie-Gruppe mit 7,2 %.

Fazit der Autoren

Diese Daten zeigen also, dass Pembrolizumab im Vergleich zu Platin-basierter Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem  NSCLC mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % das OS signifikant verbessert. Der Nutzen von Pembrolizumab ist umso größer, je stärker die PD-L1-Expression ist.  Beim PFS konnte mit Pembrolizumab kein deutlicher Effekt gesehen werden, das externe Datenüberwachungskomitee empfahl deshalb die Fortführung der Studie.

"Keynote 042 ist damit die erste Studie mit dem primären Endpunkt OS, die eine Überlegenheit von Pembrolizumab über eine Platin-basierte Chemotherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem  NSCLC mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, jedoch ohne EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen zeigt", so die Zusammenfassung von Lopes. Sein Fazit lautete: "Diese Daten bestätigen die Rolle einer Pembrolizumab-Monotherapie als Standard in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit PD-L1-exprimierenden Tumoren."

Keine One-size-fits-all-Krankheit

Diskutantin Leena Gandhi, NYU Perlmutter Cancer Center, New York City, betonte, dass PD-L1-Inhibitoren zwar "die Landschaft verändert" hätten, dass aber offen sei, welche Patienten mit diesen Substanzen behandelt werden sollten. Die Verteilung der PD-L1-Expression in der KEYNOTE 042 sei wie erwartet gewesen. Die gute Wirkung von Pembrolizumab auf das OS war jedoch vor allem durch die Gruppe der Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 50 % bedingt. Gandhi unterzog die Ergebnisse einer Prüfung nach den ASCO-Leitlinien für ein bedeutendes Ergebnis in klinischen Studien. Nach den Empfehlungen der ASCO sollte bei Nicht-Plattenepithelkarzinom eine Verbesserung des OS von 3,25 bis 4 Monaten und ein Hazard-Ratio von 0,76 bis ,08 erreicht werden, in der KEYNOTE 042 betrug die HR 0,86. Bei Plattenepithelkarzinom sollte eine HR von 0,77 bis 0,8 erreicht werden, diese lag in der KEYNOTE 042 bei 0,75. Die Kosten sind ein weiterer Faktor, so liegen sie nach Angaben von Gandhi in den USA für eine 12wöchige Pembrolizumab-Behandlung bei gut 38.000 US-Dollar, für Carboplatin/Paclitaxel bei 350,00 US-Dollar.

Biomarker spielen eine große Rolle für die Auswahl der Therapie. Mit der Bestimmung der PD-L1-Expression könne zwar eine Population von Patienten selektiert werden, die von der Erstlinientherapie mit Pembrolizumab profitieren könne, allerdings könnten damit nicht die Patienten gefunden werden, die von der Behandlung nicht profitieren. Außerdem gäbe es Unterschiede bei den verschiedenen Assays. Die Mutationslast des Tumors (TMB) als Marker könnte den Marker PD-L1-Expression sinnvoll ergänzen. Zusammen hätten sie eine additive prädiktive Aussagekraft. Eine weitere Verfeinerung der Biomarker werde künftig bessere Voraussagen erlauben, welcher Patient von welcher Therapie am besten profitieren könne.

Chemotherapie allein sieht Gandhi nicht länger als Standard in der Erstlinienbehandlung des NSCLC am, aber Pembrolizumab allein sei auch nicht der Standard für alle Patienten. Der Effekt von Pembrolizumab sei umso besser, je höher die PD-L1-Expression sei. PD-L1 sei ein geeigneter, wenngleich kein perfekter Biomarker und er sollte verwendet werden. So fasste sie ihre Aussagen zusammen: "Lungenkrebs ist nicht länger One size fits all: Verwendet Biomarker um die beste individuelle Option für jeden einzelnen Pateinten auszuwählen."

Quelle:
Lopes G et al. Pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. 2018 ASCO Annual Meeting, Chicago, 1. bis 5. Juni  2018, Abstract LBA4. https://meetinglibrary.asco.org/record/165950/abstract