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Biologika bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Können mit der MRT eventuell neue therapeutische Targets bei Patienten mit Morbus Crohn definiert werden? Ist es möglich, TNF-Inhibitoren lokal an der Läsion im Darm zu applizieren? Diese und weitere Fragen wurden bei einer Sitzung während der 25. UEG-Week in Barcelona diskutiert.

Biologika bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

MRT-Endpunkte, neue Applikationsformen und ADA-Bildung

Können mit der MRT eventuell neue therapeutische Targets bei Patienten mit Morbus Crohn definiert werden? Ist es möglich, TNF-Inhibitoren lokal an der Läsion im Darm zu applizieren? Wie wirkt eine Hepatitis-B-Impfung bei Neugeborenen deren Mütter mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden Unterscheiden sich Struktur und biologische Aktivität verschiedener Infliximab-Produkte? Diese und weitere Fragen wurden bei einer Sitzung während der 25. UEG-Week am 31. Oktober 2017 in Barcelona diskutiert.

Ziel der Therapie bei Patienten mit Morbus Crohn ist es, eine endoskopisch nachgewiesene Heilung der Schleimhaut zu erreichen, denn dies ist mit anhaltender klinischer Remission, verminderten Hospitalisierungsraten und vermindertem Operationsrisiko assoziiert. Diese Treat-to-Target-Strategie benötigt jedoch wiederholte endoskopische Untersuchungen, die mit einer zusätzlichen Belastung der Patienten einhergehen. Magnetresonanztomographische Untersuchungen (MRT) sind, so Anthony Buisson, Clermont-Ferrand, für die Patienten akzeptabler.

Sie ermöglichen zudem, Kolon und Dünndarm gleichzeitig zu untersuchen und extra-intestinale Komplikationen zu entdecken. Die Krankheitsaktivität kann im MRT sehr gut beurteilt werden. Allerdings ist bisher offen, wie eine im MRT nachweisbare nachhaltige Verbesserung des Morbus Crohn nach einer therapeutischen Intervention am besten definiert wird. Die französische Gruppe untersuchte daher prospektiv und multizentrisch, ob mit MRT-Endpunkten nach Woche 12 eine Corticoid-freie tiefe Remission (CFREM) und eine MRT-Remission in Woche 52 bei Patienten unter TNF-Inhibitor-Behandlung vorhergesagt werden kann.

Die Studie ergab, dass ein Abfall des Clermont-Score und des MaRIA-Scores um jeweils 25 % in Woche 12 prädiktiv für eine CFREM in Woche 52 und eine transmurale Heilung (Score ≥ 2) war. Die Autoren sind der Ansicht, dass die Befunde den Einsatz der MRT-Endpunkte in der täglichen Praxis und in klinischen Studien unterstützen. Allerdings müssten die Ergebnisse in größeren Patientengruppen bestätigt werden1.

Lokale Behandlung im Rattenmodell getestet

Lokale refraktäre Läsionen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sind schwer zu behandeln. Die lokale Applikation von TNF-Inhibitoren mit Hilfe des Endoskops könnte möglicherweise die Entzündungsreaktion verringern. Ramon Bartolí, Badalona, Spanien, stellte mit TriBio eine neue Hydrogel-basierte Applikationsform vor, die es ermöglicht, verschiedene Arzneimittel gezielt lokal mit dem Endoskop zu applizieren.

Das System wurde mit Infliximab (0,5 mg/ml) in einem Rattenmodell mit TNBS-induzierter Kolitis untersucht. Die mit Infliximab behandelten Tiere besserten sich klinisch signifikant im Vergleich zu Tieren, die nur mit Hydrogel oder Kochsalzlösung behandelt worden waren. Ulzera, Nekrosen und Fibrosen wurden verringert. Es handelt sich allerdings um ein Akutmodell, dessen Übertragbarkeit auf chronische Erkrankungen offen ist2.

Hepatitis-B-Impfung von Neugeborenen mit TNFi-Exposition in utero

Eine Hepatitis-B-Impfung führt bei Gesunden in 95 % zur Bildung protektiver Antikörper. Bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unter TNF-Inhibitor-Behandlung kann die Antikörperbildung eingeschränkt sein. Nur etwa 60 % bilden ausreichende Antikörpermengen. Neugeborene, deren Mütter mit TNF-Inhibitoren behandelt werden, haben bis zu 12 Monate nach der Geburt nachweisbare TNF-Blocker-Spiegel.

Wie Alison de Lima-Karagiannis, Rotterdam, berichtete, werden Neugeborene in den Niederlanden seit dem Jahr 2011 routinemäßig gegen Hepatitis B geimpft. In einer kontrollierten Studie untersuchten sie deshalb, ob Neugeborene von Müttern mit TNF-Blocker-Therapie (n = 15) möglicherweise ebenfalls eine eingeschränkte Impfreaktion aufwiesen im Vergleich zu Neugeborenen von nicht behandelten Müttern (n = 12). Die Mütter waren mindestens zwei Drittel der Schwangerschaft mit Infliximab (n = 8) oder Adalimumab (n = 7) behandelt worden. Vier Wochen nach der Impfung waren die Anti-Hbs-Spiegel bei beiden Gruppen vergleichbar, es zeigte sich keinerlei Effekt der TNF-Inhibitor-Exposition in utero auf die Antikörperbildung3.

Biosimilars: ähnlich, aber nicht gleich

Changsoo Lee, Korea, und Kollegen verglichen erstmals Glykosylierungsprofil und Aktivitätsmuster der drei in Europa verfügbaren Infliximab-Präparate direkt, und zwar des Originalpräparats sowie von SB2 und CT-P13. Aufgrund von Unterschieden in der Fc-Glykosylierung zeigten sich Unterschiede in der biologischen Aktivität, und zwar in der Fc-gamma-RIIIa-Bindungsaktivität und in der Antikörper-abhängigen zellulären Toxizität (ADCC).

Allerdings wurden diese Unterschiede als klinisch nicht relevant eingeordnet, weil alle drei Produkte in physiologisch relevanteren Assays vergleichbar waren. Nach Ansicht der Autoren sollten bei der Beurteilung der analytischen Similarität sowohl artifizielle als auch physiologische Settings berücksichtigt werden4.

Hohes Körpergewicht fördert Antikörperbildung gegen Infliximab

Wenn bei einer Behandlung mit Infliximab Antikörper gegen den TNF-Inhibitor (ADA) gebildet werden, wird dessen Ausscheidung beschleunigt und die Wirksamkeit sinkt. Die Kenntnis von Risikofaktoren und der frühe Nachweis von ADA können helfen, geeignete Maßnahmen zur Verzögerung der ADA-Bildung wie die zusätzliche Gabe von Immunsuppressiva zu ergreifen.

Anhand der pharmakokinetischen Daten der beiden Studien PLANETRA und PLANETAS entwickelten Walter Reinisch, Wien, und Kollegen ein Modell zur Risikovorhersage. Hierbei konnten steigendes Körpergewicht und Anstieg der Clearance als die beiden Faktoren identifiziert werden, mit deren Hilfe eine ADA-Entwicklung vorhergesagt werden kann. Pro 10 kg Zunahme im Körpergewicht stieg das Risiko um 19 %. Mit einem Anstieg der Clearance um 0,1 l/Tag nahm das Risiko um 78 % zu. Zu bedenken ist dabei, dass bei zunehmender ADA-Bildung die Clearance beschleunigt wird5.

Referenzen

  1. Buisson A, et al. MRI improvement after anti-TNF therapy is predictive of sustained clinical remission and is a potential therapeutic target in crohn’s disease. OP 233.
  2. Ramon Bartolí R, et al. Efficacy of endoscopic placement of a drug-eluting platform with infliximab for the treatment of mucosal lesions in a rat model of experimental colitis. OP 234.
  3. de Lima-Karagiannis A, et al. Efficacy of hepatitis b virus vaccination in newborns exposed to anti-tnf alpha in utero. OP236.
  4. Lee C, et al. Structure and biological activity of infliximab products. OP237.
  5. Reinisch W, et al. Body weight and rapid clearance determine early formation of anti-drug antibodies against infliximab. OP 238.

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