Aktivierung von Opioidrezeptoren aufgedeckt

Forscherinnen und Forscher der Universität Bonn haben zusammen mit Kolleginnen und Kollegen aus Shanghai, Brüssel, Kanada und den USA den Bindemechanismus eines wichtigen Schmerzrezeptors aufgeklärt. Die Ergebnisse erleichtern die Entwicklung neuer Wirkstoffe.

Der DOP-Rezeptor als Schlüssel

ForscherInnen der Universität Bonn haben zusammen mit KollegenInnen aus Shanghai, Brüssel, Kanada und den USA den Bindemechanismus eines wichtigen Schmerzrezeptors aufgeklärt. Die Ergebnisse erleichtern die Entwicklung neuer Wirkstoffe. Die heute gegen starke Schmerzen eingesetzten Opioide können abhängig machen und haben zum Teil lebensbedrohliche Nebenwirkungen.

Opioide zählen zu den wirksamsten heute verfügbaren Schmerzmitteln. Dazu gehören beispielsweise Morphium oder auch Oxycodon, das früher in den USA oft sehr leichtfertig verschrieben wurde. Mit gravierenden Konsequenzen: Hunderttausende von PatientInnen wurden abhängig; viele von ihnen landeten später bei Drogen wie Heroin.

Drei Rezeptortypen mit unterschiedlichem Therapiepotenzial

Oxycodon bindet im Körper an Opioid-Rezeptoren. Davon gibt es drei verschiedene Typen – MOP, DOP und KOP. Die bislang verfügbaren Schmerzmittel aktivieren vor allem die M-Form (auch µ-Rezeptor genannt). Die Stimulierung von MOP kann aber nicht nur süchtig machen, sondern zusätzlich lebensgefährliche Nebenwirkungen haben. Die wohl schwerwiegendste ist die Lähmung des Atemzentrums. Die häufigste Todesursache nach Heroin-Konsum ist daher auch der Atemstillstand.

"Arzneistoffe, die selektiv an den DOP-Rezeptor binden, haben diese drastischen Nebenwirkungen vermutlich nicht", so Prof. Dr. Christa Müller vom Pharmazeutischen Institut der Universität Bonn. Die Betonung liegt auf "selektiv": Die Opioid-Rezeptoren sind einander so ähnlich, dass viele Wirkstoffe alle drei Formen aktivieren. Um Substanzen zu finden, die ganz spezifisch nur an den DOP-Rezeptor andocken, muss man daher exakt wissen, was bei der Bindung genau passiert.

Räumliche Struktur bis auf Atomebene sichtbar gemacht

Diese Frage kann die aktuelle Studie nun beantworten. "Wir haben den DOP-Rezeptor mit zwei verschiedenen Molekülen aktiviert, den Komplex aufgereinigt und dann seine Struktur mit Röntgenstrahlung aufgeklärt“, erklärte Tobias Claff, der den Hauptteil der Experimente durchgeführt hat. Dazu wird der Komplex aus Rezeptor und Wirkstoff in einen kristallinen Zustand überführt. Das Kristallgitter lenkt das Röntgenlicht auf charakteristische Weise ab. Aus der Intensitäts-Verteilung der gebeugten Strahlung lässt sich daher auf die räumliche Struktur des Komplexes schließen – und zwar bis hin zur Anordnung jeden einzelnen Atoms.

"Wir konnten so zeigen, welche Teile des Rezeptors für die Bindung der Wirkstoffe verantwortlich sind", sagte Claff. „Mit diesem Wissen sollte es nun möglich sein, ganz gezielt neue Substanzen herzustellen, die ausschließlich DOP aktivieren.“ Das Interesse an solchen Pharmaka ist groß – auch deshalb, weil der DOP-Rezeptor anders als sein MOP-Pendant nicht vor allem gegen akute, sondern gegen chronische Schmerzen wirkt. Diese sind bislang nur sehr schwer zu therapieren.

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