Alzheimer: Modellsystem der Proteinaggregation

Bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen Amyloid-Fibrillen eine wichtige Rolle. WissenschaftlerInnen konnten kürzlich mithilfe der Kryoelektronenmikroskopie (Kryo-EM) erstmals die räumliche Struktur solcher Fibrillen entschlüsseln, die sich aus PI3K-SH3-Domänen bilden – ein für die Forschung wichtiges Modellsystem.

Fehlfaltungen machen Proteine "toxisch" fürs Gehirn

Bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen Amyloid-Fibrillen eine wichtige Rolle. WissenschaftlerInnen konnten kürzlich mithilfe der Kryoelektronenmikroskopie (Kryo-EM) erstmals die räumliche Struktur solcher Fibrillen entschlüsseln, die sich aus PI3K-SH3-Domänen bilden – ein für die Forschung wichtiges Modellsystem.

Proteine sind zentrale Bausteine von lebender Materie. Diese aus einzelnen Aminosäuren zusammengesetzten komplexen Moleküle bestehen teilweise aus tausenden einzelner Atome und sind dreidimensional geformt; man spricht von Faltungen. Von der Faltung hängt ihre biologische Funktion ab.

Kommt es zu fehlerhaften Faltungen, werden die Proteine nicht nur nutzlos, sie können sogar toxisch wirken. Man geht heute davon aus, dass viele neurodegenerative Erkrankungen durch fehlgefaltete Proteine ausgelöst werden. Sie lagern sich an kritischen Stellen des Nervengewebes ab. Es bilden sich zunächst faserartige Strukturen, die sogenannten Amyloidfibrillen. Mehrerer dieser können sich zu den typischen Plaques verknäulen, die im Gehirngewebe nachweisbar sind und die Nervenzellen beeinträchtigen, schädigen oder sogar töten können.

PI3K-SH3-Domänen sind Teil eines größeren Proteins, sie können aber auch allein in gefaltete Form gebracht werden. Diese Domänen werden seit vielen Jahren als Modellsysteme genutzt, um die Proteinfaltung zu untersuchen und dabei auch die Ursachen von Fehlfaltungen zu ermitteln. Denn es ist bekannt, dass auch diese Domänen Amyloidfibrillen bilden können, die sich von den für Erkrankungen typischen Fibrillen nicht unterscheiden und sogar genauso giftig für Zellen sind.

Viele grundlegende Entdeckungen von Amyloidfibrillen, die direkt auf krankheitsrelevante Proteine übertragen werden können, wurden an diesem Modellsystem gemacht. "Was aber bisher nicht bekannt war, ist die genaue dreidimensionale Struktur der Fibrillen aus den PI3K-SH3-Domänen", so Prof. Dr. Gunnar Schröder, Professor für rechnergestützte Strukturbiologie an der HHU und gleichzeitig Arbeitsgruppenleiter am Forschungszentrum Jülich.

"Die Kryoelektronenmikroskopie ist ein hervorragendes Werkzeug, um die dreidimensionale Struktur der Fibrillen aufzuklären", betonte Christine Röder, Erstautorin der Studie und Doktorandin in der Arbeitsgruppe von Prof. Schröder in Jülich. Bei dieser Methode, für deren Entwicklung 2017 der Nobelpreis für Chemie vergeben wurde, können komplexe Biomoleküle, die nur in wässriger Umgebung ihre natürliche Form haben, mit atomarer Auflösung dargestellt werden. Dazu werden die in Wasser gelösten Proben in kürzester Zeit bei sehr tiefen Temperaturen eingefroren und damit in ihrer natürlichen Struktur fixiert. So ist es möglich, sie in diesem Zustand elektronenmikroskopisch zu untersuchen. Dies gelingt allerdings nicht mit einem "Schuss", sondern nur durch eine Folge vieler Aufnahmen, die das Protein aus unterschiedlichen Winkeln zeigen. Anschließend setzen Computer die vielen Einzelaufnahmen zu einem dreidimensionalen Bild zusammen.

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