Bauchspeicheldrüsenkrebs: Molekularer Fingerabdruck des Tumors entscheidet über Wirksamkeit der Therapie

Trotz intensiver Forschungsbemühungen versterben die meisten Menschen mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom innerhalb eines Jahres nach Diagnose. Eine bestimmte molekulare Veränderung in den Krebszellen hat wesentlichen Einfluss auf das Ansprechen einer neuartigen Therapie.

Epigenetische Eiweiße beeinflussen Entwicklung des Tumors

Trotz intensiver Forschungsbemühungen sterben die meisten Menschen mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom innerhalb eines Jahres nach Diagnose. Neue Behandlungsstrategien und individualisierte Therapiekonzepte werden daher dringend benötigt, um die Prognose zu verbessern. Ein Forschungsteam an der Universitätsmedizin Göttingen in einem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojekt fand heraus, dass eine bestimmte molekulare Veränderung in den Krebszellen wesentlichen Einfluss auf deren Ansprechen auf eine neuartige Therapie hat.

Die Prognose bei Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) ist mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von unter 8% weiterhin sehr schlecht. Aktuellen Erhebungen zufolge wird das Pankreaskarzinom schon in wenigen Jahren die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in westlichen Ländern darstellen. Gründe für die schlechte Prognose der Erkrankung: der Tumor wächst früh ins umliegende Gewebe ein, streut schnell in andere Organe und spricht schlecht auf herkömmliche Therapien an.

Jüngste Erkenntnisse aus der Forschung legen nahe, dass bestimmte molekulare Veränderungen in der Tumorzelle das aggressive Wachstumsverhalten des Tumors begünstigen und auch das Ansprechen auf eine Therapie beeinflussen. Während Tumoren mit einer molekularen Veränderung "A" besonders gut auf eine bestimmte Chemotherapie ansprechen, profitieren PatientInnen ohne dieses Merkmal nicht von dieser Therapie. Der "molekulare Fingerabdruck" des Tumors muss für eine individuelle Therapie berücksichtigt werden, um die Prognose zu verbessern und den Behandelten Nebenwirkungen nichtwirksamer Therapien zu ersparen.

Epigenetische Regulatoren als neue Zielstrukturen der Tumortherapie

Der Einfluss des molekularen Fingerabdrucks auf das Therapieansprechen von Tumoren ist besonders bedeutsam für moderne Behandlungsverfahren, deren Zielstrukturen "epigenetische Regulatoren" sind. Diese koordinieren die Chromatinstruktur aller Körperzellen, das heißt die "Verpackung" und Zugänglichkeit der genetischen Information. Fehlregulationen in den epigenetischen Eiweißen können Entstehung und Wachstum von Tumoren fördern.

Da die Regulation der genomweiten Chromatinstruktur aber ein sehr dynamischer Prozess ist und rückgängig gemacht werden kann, rückt die Hemmung fehlgesteuerter epigenetischer Regulatoren (epigenetische Therapie) in den Fokus der Tumortherapie, auch bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Trotz erster vielversprechender Daten sind Hemmstoffe epigenetischer Regulatoren aber noch kein fester Bestandteil in der Therapie des Bauchspeicheldrüsenkrebses. Noch zu wenig ist über das komplexe Zusammenspiel molekularer Tumorcharakteristika und der Funktion epigenetischer Regulatoren bekannt (Hessmann E et al., Physiol Rev. 2020).

Der molekulare Fingerabdruck des Tumors bestimmt die Wirksamkeit epigenetischer Therapien

Wie sich der molekulare Fingerabdruck der Pankreaskarzinomzelle auf das Ansprechen des Tumors auf eine epigenetische Therapie auswirkt, hat nun ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von PD Dr. Elisabeth Heßmann von der Klinik für Gastroenterologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie der Universitätsmedizin Göttingen erforscht. Im Rahmen des von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projektes untersuchte das Forscherteam zum einen die Funktion epigenetischer Regulatoren und zum anderen das Potential ihrer gezielten Hemmung im Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Erste Ergebnisse zur Rolle des epigenetischen Regulators EZH2 im Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden in der Fachzeitschrift Cancer Research (Patil S et al., Cancer Res. 2020) publiziert. Neben den tumorfördernden Funktionen dieses Eiweißes thematisiert die Arbeit insbesondere jene molekularen Voraussetzungen, die für eine erfolgreiche Anwendung von EZH2-Hemmstoffen als Teil der Behandlung des Bauchspeicheldrüsenkrebses gegeben sein müssten. Die Forschungsergebnisse zeigen: EZH2 begünstigt das Wachstum und die Streuung von Tumorzellen, indem es die Expression des GATA6-Gens unterdrückt.

Mutierte GATA6-Gene werden nicht durch EZH2 reguliert

GATA6 wirkt in der Bauchspeicheldrüse der Entstehung und dem aggressiven Wachstum von Tumoren entgegen. In manchen Subgruppen der Bauchspeicheldrüsentumoren findet sich jedoch eine Mutation des GATA6-Gens, durch die es sich der Regulation durch EZH2 entzieht. In dieser Pankreaskarzinomsubgruppe ist die Hemmung von EZH2 somit nicht effektiv. "Wir müssen genau verstehen, wie epigenetische Regulatoren wirken und durch welche weiteren molekularen Veränderungen in der Tumorzelle ihre Funktionen beeinflusst werden, um Hemmstoffe dieser Eiweiße gezielt in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs anwenden zu können", erläutert Elisabeth Heßmann die Bedeutung der bisherigen Forschungserkenntnisse für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten.

Mithilfe von Tumorzellen und Mausmodellen wollten die WissenschaftlerInnen auch verstehen, wie molekulare Veränderungen des p53-Gens die Funktion sowie die Hemmung epigenetischer Regulatoren beeinflussen. P53 reguliert Reparaturvorgänge an der DNA der Zelle, hindert Tumorzellen am Wachstum und wirkt somit ebenfalls einer Ausbreitung des Tumors entgegen.

p53-Zellen auf Mutation überprüfen

Bei etwa zwei Drittel aller BauchspeicheldrüsenkrebspatientInnen liegt eine Mutation des p53-Gens vor, die  ein wichtiges internes Notfallsystem außer Kraft setzt. "Es ist daher wichtig, vor dem Einsatz epigenetischer Hemmstoffe zu wissen, ob eine Veränderung des p53-Gens vorliegt", erklärt Elisabeth Heßmann. "Werden bestimmte epigenetische Regulatoren gehemmt, wenn der Bauchspeicheldrüsenkrebs eine p53-Mutation aufweist, kann das sogar das Tumorwachstum begünstigen." 

In anschließenden Forschungsprojekten soll das komplexe Zusammenspiel zwischen dem molekularen Fingerabdruck der Tumorzelle und den epigenetischen Regulatoren weiter entwirrt werden, damit neue zielgerichtete Therapiestrategien für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs entwickelt werden können.

Quelle: 
Hessmann E, Buchholz SM, Demir IE, Singh SK, Gress TM, Ellenrieder V, Neesse A. Microenvironmental Determinants of Pancreatic Cancer. Physiol Rev. 2020 Oct 1;100(4):1707-1751. doi: 10.1152/physrev.00042.2019. Epub 2020 Apr 16.

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