Bekämpfung von Brustkrebs durch Aushungern der Zellen?

Eine neue Studie zeigt nun: Aushungern tötet Zellen einer behandlungsresistenten Form von Brustkrebs.

Krebs verändert den Stoffwechsel von Tumorzellen so, dass diese zu hageren, bösartigen sich endlos replizierenden Maschinen werden. Aber genau wie Topathleten, die spezielle Diäten einhalten müssen, um ihre Leistung abrufen zu können, ist auch der aufgeputschte Stoffwechsel von Tumorzellen und spezifischen Nährstoffen abhängig, um ihr Überleben zu sichern.

In der Hoffnung auf die Entwicklung neuer Krebsbehandlungen, versuchen Wissenschaftler seit Jahren diesen zellulären “Heißhunger” genauer zu charakterisieren. Man hofft durch die Identifizierung der überlebensnotwendigen Nährstoffe einen Weg zu finden, die entarteten Zellen von diesen abzuschneiden und so auszuhungern.

In einer neuen Studie berichten Wissenschaftler der Duke University, dass die Zellen einer bösartigen und Behandlung-resistenten Form von Brustkrebs, dem triple- oder dreifach-negativen Brustkrebs (TNBC), schnell absterben, wenn sie eines wichtigen Nährstoffs namens Cystin beraubt werden. Als sie die Ursache des raschen Zelltodes untersuchten, stellten sie fest, dass ihre “Cystinabhängigkeit” durch einen Mechanismus verursacht wird, den viele Arten von Tumorzellen zur Loslösung aus dem Zellverband und zur Migration zu neuen Orten im Körper nutzen. Jen-Tsan Ashley Chi, Associate Professor für Molekulargenetik und Mikrobiologie an der Duke University School, ist Senior Autor der Studie.

Der Prozess der Migration ist bereits bekannt und kommt in vielen metastasierten Krebszellen vor. Neu ist jedoch die Tatsache, dass dieser die Krebszellen gewissermaßen “Cystin-süchtig” macht. Das sind gute Neuigkeiten – schließlich sind das genau die Zellen, die wir wirklich loswerden wollen.

Blockierung der Cystin-Aufnahme möglicherweise auch gegen andere aggressive Krebsarten wirksam

Die Ergebnisse der Studie zeigen darüber hinaus, dass die Blockierung der Cystin-Aufnahme auch eine wirksame Möglichkeit zur Behandlung von anderen aggressiven Krebsarten, die diesen Weg während der Metastasierung nutzen, darstellen könnte. Die Studie erschien am 21. November in Oncogene online.

Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs, der etwa zehn bis 20 Prozent aller Brustkrebsfälle ausmacht, haben gegenwärtig nur wenige Behandlungsmöglichkeiten außerhalb der Chirurgie und Chemotherapie. Der Grund dafür ist die Tatsache, dass die erfolgreichsten Brustkrebstherapien auf zwei von drei fehlgesteuerten Rezeptoren abzielen, die oft auf den Tumorzellen gefunden werden – der Östrogenrezeptor, der Progesteronrezeptor oder der Her2 / neu Rezeptor. Bei dreifach negativen Brustkrebszellen fehlen jedoch alle drei, was diese neueren Behandlungsansätze wirkungslos macht.

Einige frühere Studien hatten in der Vergangenheit bereits angedeutet, dass diese Zellen ohne Cystin, ein Molekül, das sich aus zwei Kopien der Aminosäure Cystein zusammensetzt, nicht überlebensfähig sind.

Zu Jahresbeginn veröffentlichte Chi‘s Arbeitsgruppe eine Studie, die zeigte, dass die Zellen einer aggressiven Form von Nierenkrebs eine starke Abhängigkeit von Cystin vorweisen. Um herauszufinden, ob dies auch für dreifach negativen Brustkrebs der Fall ist, führte Xiaohu Tang, ein ehemaliger Postdoktorand im Chi-Labor, sowohl an dreifach-negativen als auch Östrogen-positiven Brustkrebszellen einen Nährstoffdeprivationstest durch: Dabei beobachtete er heranwachsende Populationen jedes Zelltyps in einer Reihe von verschiedenen Wachstumsmedien, in denen jeweils immer eine von 15 Schlüssel-Aminosäuren fehlte.

Dreifach negative Brustkrebszellen waren sehr empfindlich gegenüber einem Cystin-Mangel

Die meisten Zellen zeigten wenig Reaktion auf diese kleinen Veränderungen in der Ernährung, erklärt Chi. Allerdings gab es eine bemerkenswerte Ausnahme: Die dreifach negativen Brustkrebszellen waren sehr empfindlich gegenüber einem Cystin-Mangel. Wenn man Cystin von ihrer Speisekarte strich, gingen diese auffällig rasch in den Zelltod über, währenddessen die anderen Brustkrebszelltypen keinerlei Reaktion darauf zeigten.

Im Anschluss führte man an den Zellen eine Reihe von genetischen Analysen durch, um die Ursache für diese Anfälligkeit zu identifizieren. Sie fanden hierbei heraus, dass ihre Cystinabhängigkeit mit einem Prozess in Verbindung steht, der Epithelial-mesenchymale Transition (EMT) genannt wird. Dabei handelt es sich um eine kleine genetische Umprogrammierung, die es normalerweise fest in den Zellverband integrierten Epithelzellen erlaubt, sich in mobiles Mesenchym zu verwandeln.

Die dreifachen negativen Brustkrebszellen sowie einige andere Krebszellarten durchlaufen diesen Prozess, um sich von ihren Nachbarzellen loszulösen und sich im Körper zu verbreiten. Sie bilden also Metastasen. Vieles deutet nun darauf hin, dass dieser Prozess darüber hinaus einen zellulären Signalweg auslöst, der einen rapiden Tod herbeiführt, wenn Cystin nicht in ausreichenden Mengen verfügbar ist.

Übergang von epithelialem zu mesenchymalem Gewebe führt eine Veränderung der zellulären Signalwege herbei

Chi erklärt, dass sie herausgefunden haben, dass der Übergang von epithelialem zu mesenchymalem Gewebe eine Veränderung der zellulären Signalwege herbeiführt, welche die Zellen letztendlich sehr vulnerabel gegenüber einer Cystin Deprivation macht. Es ist fast als würde die EMT ein ganzes Tor für den Cystin-vermittelten Zelltod aufstoßen. Aus therapeutischer Sicht könnte das ein Segen sein, denn es gibt tatsächlich einige Möglichkeiten, diesen Signalweg mit Hilfe von bestimmten chemischen Verbindungen zu blockieren.

Chi gibt an, dass das Team nun daran arbeite, diese Cystin-Blocking-Moleküle an verschiedenen Tumoren auf ihre Wirksamkeit zu testen. Darüber hinaus ist man auf der Suche nach Biomarkern, die dabei helfen, diejenigen Tumoren  und Krebsarten zu identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit auf diese Behandlung ansprechen würden.

Das Ziel ist dabei klar: Chis’s Team will den neu entdeckten Weg nutzen, um davon betroffene Krebsformen zukünftig zu heilen.

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