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Checkpoint-Inhibitoren bald als Kombinationstherapie?

PD1-Inhibitoren beim fortgeschrittenen malignen Melanom

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat heute bereits einen festen Platz bei der Therapie des fortgeschrittenen metastasierten malignen Melanoms. Nachdem die Monotherapie mit PD1-Inhibitoren sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten heute gut etabliert ist, stellt sich im klinischen Alltag zunehmend die Frage nach sinnvollen Therapiesequenzen und möglichen Kombinationen.

Als Checkpoint-Inhibitoren stehen heute beim nicht-resektablen fortgeschrittenen malignen Melanom der CTLA4-Inhibitor Ipilimumab und die beiden PD1-Inhibotoren Nivolumab und Pembrolizumab (Keytruda®) zur Verfügung. Alle drei Substanzen verlängern deutlich die Überlebenszeit im Vergleich zur Chemotherapie. Für Pembrolizumab wurde in der Keynote 006-Studie eine deutlicher Überlebensvorteil im Vergleich zu Ipilimumab gezeigt. So lebten nach zwei Jahren noch 55% der Patienten unter Pembrolizumab im Vergleich zu 43% in der Ipilimumab-Gruppe. (1) Die Langzeitdaten der Keynote-001-Studie zeigten unter Pembrolizumab 3-Jahresüberlebensrate von 40% (2).

Auch die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab hat sich bei deutlich höheren Ansprechraten als überlegen gegenüber den beiden Monotherapien gezeigt (Gesamtüberleben nach zwei Jahren 64% unter der Kombination vs. 59% und 45%), dies wurde allerdings durch eine hohe Rate an schweren Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) erkauft, erläuterte Prof. Dr. Carola Berking aus München (3). 

PD1-Inhibitoren haben einen festen Platz im Therapiealgorithmus

Der aktuelle Therapiealgorithmus sieht vor, bei nachgewiesener BRAF-Mutation an erster Stelle BRAF-Inhibitoren/+MEK-Inhibitoren oder PD1-Inhibitoren einzusetzen. In der Zweitlinie kann dann gewechselt werden und erst in der dritten Therapielinie kommt dann Ipilimumab oder eine Reinduktion mit Chemotherapie in Frage. Ist die Tumorlast besonders groß und dem Patienten die höhere Toxizität zumutbar, empfiehlt sich statt der Monotherapie mit PD1-Inhibitoren primär die Kombination von PD1-Inhibitor und Ipilimumab. Liegt ein BRAF-Wildtyp vor, stehen PD1-Inhibitoren (± Ipilimumab) immer an erster Stelle.

Synergistische Effekte mit Strahlentherapie

Was wird die Zukunft bringen? Im klinischen Alltag stellt sich vor allem die Frage nach möglichen Kombinationen der Immuntherapie mit Bestrahlung, Chemotherapie oder anderen Immuntherapeutika, sagte Prof. Dr. Axel Hauschild aus Kiel. Die ersten Daten zur Kombination der Checkpoint-Inhibitoren mit der Strahlentherapie sind sehr positiv – hier scheint ein synergistischer Effekt zu bestehen, sagte der Experte (4).

Neue Kombinationspartner am Horizont

Zurzeit wird auch Pembrolizumab (in einer fixen Dosierung von 200 mg alle drei Wochen) in Kombination mit Ipilimumab verglichen (KEYNOT-029). Auch sehr interessant könnte in Zukunft die Kombination von PD-1-Inhibitor und dem IDO-1-Antikörper Epacadostat sein, sagte Prof. Hauschild. IDO-1 ist ein katabolisierendes Enzym, das eine Immunsuppression in der Mikroumgebung des Tumors bewirkt und bei hoher Expression mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert ist. In einer Phase-1-Studie (5) wurden mit der Kombination Pembrolizumab/ Epacadostat gute Ergebnisse erzielt, sodass jetzt eine Phase-3-Studie (KEYNOTE 252, ECHO 501) auf den Weg gebracht wurde.

Eine weitere Therapieoption könnte in Zukunft die Kombination von Pembrolizumab mit intraläsionaler T-VEC (Talimogen laherparepvec) – einem modifizierten Herpesvirus - sein. Hier konnten in einer Pilotstudie bereits hohe Ansprechraten gezeigt werden, sodass auch dieser Weg in einer Phase-3-Studie (MASTERKEY-265) weiterverfolgt wird.

Quelle: 49. DDG-Tagung 2017; Satellitensymposium “MSD Immunonkologie – Immuntherapie in der täglichen Praxis”, 27. 4. 2017, Berlin

Referenzen:
1. Schachter J et al; Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: Final overall survival analysis of KEYNOTE-006, ASCO 2016, oral presentation
2. Robert C et al; Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with Pembrolizumab in KEYNOTE-001; J Clin Oncol (2016); 34 (suppl; abstract 9503)
3. Larkin J et al; Overall survival results from a phase III trial of nivolumab combined with ipilimumab in treatment-naïve patients with advanced melanoma (CheckMate-067); AACR 2017 (Abstract CT075)
4. Twyman-Saint Victor C et al; Radiation and dual checkpoint-blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer; Nature (2015); 20: 373–377; doi:10.1038/nature14292
5. Gangadhar et al; Epacadostat plus pembrolizumab in patients with advanced melanoma and select solid tumors: Updated phase 1 results from ECHO-202/KEYNOTE-037 ESMO 2016; abstract 1110PD
6. Long GV et al. Primary analysis of MASTERKEY-265 phase 1b study of talimogene laherparepvec (T-VEC) and Pembrolizumab for unresectable stage IIIB-IV melanoma. SMR 2015, Late-Breaking Abstract