Colitis ulcerosa: Mukosale Heilung als Therapieziel

Bessere Prognose bei Patienten mit mukosaler Heilung

Patienten mit Colitis ulcerosa, die eine mukosale Heilung aufweisen, haben eine wesentlich bessere Prognose als jene, bei denen das nicht gelingt. Wie dieses wichtige Therapieziel zu erreichen ist, war das Thema eines MSD-Symposiums auf dem Kongress "Viszeralmedizin" in Dresden.

"Wenn Sie mehr tun, erreichen Sie mehr"

"Die Colitis ulcerosa ist eine chronische, progredient destruktive Erkrankung, die schubförmig verläuft und von Strukturen, Fisteln und Operationen begleitet ist", betonte Prof. Dr. Sebastian Zeißig vom Universitätsklinikum Dresden. "Das Konzept der Mukosaheilung will diesen Zustand in einen minimal progredienten Prozess überführen". Denn Patienten, bei denen die endoskopische Entzündungsaktivität gestoppt werden kann, haben einen besseren Krankheitsverlauf und weniger Operationen zu erwarten.

Doch die klinischen Parameter reichen für die Beurteilung, was wirklich im Darm geschieht, nicht aus. In der SONIC-Studie hatten die Hälfte der Patienten mit klinischer Remission endoskopische Läsionen und bei 20 % mit endoskopischer Remission konnte man immer noch eine histologische Aktivität nachweisen. (1)

In vielen Studien zeigte sich, dass eine Therapieumstellung eine deutlich höhere Rate an mukosaler Heilung bewirken kann. In einer retrospektiven Analyse bei schwer erkrankten Crohn-Patienten beispielsweise, wurden beachtliche Werte von 80 % Mukosaheilung erzielt. Die meisten davon hatten mindestens eine Therapieeskalation. Bei den übrigen 20 % ohne mukosaler Heilung wurde die gewohnte Therapie fortgesetzt.(2)  Auch die Daten aus der CALM-Studie, die demnächst veröffentlicht werden, geben dem "Treat-to-Target"-Konzept recht: Mit der engmaschigen Therapiekontrolle konnte die Behandlung optimaler gesteuert und die Krankheit besser unter Kontrolle gebracht werden. (3)

"Wenn Sie mehr tun, erreichen Sie mehr", so die Schlussfolgerung von Zeißig. "Ein höheres Setting ergibt eine tiefere Remission. Das heißt, man muss intensivieren: Es lohnt sich, die Intervalle zu verkürzen und Immunmodulatoren hinzuzufügen. Und wer häufiger endoskopiert, erzielt häufiger mukosale Heilung". Die Erklärung ist einfach: "Wer nachschaut, wird etwas sehen. Wer häufiger etwas sieht, wird die Therapie eskalieren und wer die Therapie eskaliert, erhält bessere Resultate".

In der Praxis ist man mit klinischer Remission zufrieden

Doch wie sieht es mit der Umsetzung in der klinischen Praxis aus? Sowohl die STRIDE- Empfehlungen als auch jene der "International Organisation of IBD" lauten, dass es bei der CED darauf ankommt, nicht nur die Symptome, sondern auch die Ulzera zu eliminieren. Um dies festzustellen, ist bei aktiver Erkrankung für den Crohn alle 6 - 9 Monate, für die Colitis alle 3 - 6 Monate eine Endoskopie nötig. "Das ist ein sehr hoch gestecktes Ziel", räumte Zeißig ein. Im Praxisalltag ist man mit weniger zufrieden.

Eine Schweizer Untersuchung hatte Gastroenterologen nach ihrem wichtigsten Endpunkt und nach der Basis ihrer Therapieentscheidungen befragt. Der weitaus größte Teil (fast 80 %) der befragten Ärzte richteten sich in ihrer Therapie nach dem klinischen Verlauf, nicht an der endoskopischen Aktivität (4) Ähnliche Ergebnisse erhielt man in einer holländischen Studie. Für die dortigen Gastroenterologen stand die Lebensqualität ihrer Patienten als Therapieziel im Vordergrund. (5)

Calprotectin ohne prognostischen Wert

Kein Zweifel: Koloskopien sind unbeliebt - bei Arzt und Patient. Gibt es andere Möglichkeiten, die entzündliche Aktivität zu messen? Ja, aber sie sind nicht zuverlässig.

Patienten mit einem erhöhten Calprotectin haben fast alle eine endoskopische Aktivität. Doch das gleiche trifft auch für Patienten mit einem niedrigen CRP-Wert zu. Ein negativer CRP-Wert sagt nichts über eine Entzündung aus. Die Chance, dass bei negativem Calprotectin keine mukosale Aktivität vorhanden ist, liegt bei 50 %. "Da können Sie auch eine Münze werfen", konstatierte Zeißig.

"Die endoskopische Überwachung und Therapieumstellung erhöht die Rate mukosaler Heilung", resümierte der Referent. "Doch es fehlen solide Daten zur Senkung der Langzeit-Komplikationsrate durch mukosale Heilung. In der Praxis hat sie sich noch nicht als primäres Therapieziel etabliert und entsprechend weist die Mehrzahl der Patienten auch keine mukosale Heilung auf".

Langzeitremission durch Golimumab

Welche Therapien zum Ziel einer mukosalen Heilung führen, war das Thema von Prof. Dr. Stefan Schreiber vom Universitätsklinikum Kiel. Biologika sind in der Lage, bei 20 bis 25 % der Patienten mit Colitis ulcerosa eine mukosale Heilung zu induzieren. Im Vergleich zu Infliximab und Adalimumab schneidet der TNF-α-Hemmer Golimumab in der Langzeitwirkung am besten ab. Schreiber erläuterte die wichtigsten Ergebnisse aus der Golimumab-Erhaltungsstudie (PURSUIT-M). (6)

Auf eine Induktionstherapie mit dem Medikament hatten bereits in der sechsten Woche 51 % der Probanden (n 464) angesprochen. Diese wurden in drei Gruppen randomisiert, die Placebo oder Injektionen von 50 oder 100 mg Golimumab alle vier Wochen bis Woche 52 erhielten. Das klinische Ansprechen wurde über die Woche 54 in 47 % der Patienten mit 50 mg Golimumab aufrechterhalten, in knapp der Hälfte der Patienten, die 100 mg Golimumab, und in knapp einem Drittel der Patienten, die Placebo erhielten. In den Wochen 30 und 54 waren mehr Patienten, die 100 mg Golimumab bekamen, in klinischer Remission (28 % und 42 %) als Patienten mit Placebo (16 % und 27 %) bzw. 50 mg Golimumab (23 % bzw. 42 %). Klinische Remission war definiert als Ausbleiben rektaler Blutungen, endoskopische Heilung und Mukosaheilung.

Eine Golimumab-Langzeitstudie wies außerdem nach, dass die steroidfreie Remission bei fast 70 % der Patienten über vier Jahre anhielt. (7) Ein frühes Ansprechen ist demnach ein Prädiktor für Mukosa-Heilung und eine langfristige Remission.

Zur Dosierung empfahl Schreiber: CU-Patienten sollten initial eine Dosis von 200 mg Golimumab erhalten, gefolgt von 100 mg nach zwei Wochen und einer anschließenden Erhaltungsdosis von 50 mg alle vier Wochen. Für Patienten mit einem Körpergewicht von 80 kg und mehr ist eine Erhaltungsdosis von 100 mg alle vier Wochen angezeigt.

"Die Abheilung der Mukosa ist generell ein guter prognostischer Faktor und sie ist eng mit klinischer Remission verbunden", fasste der Referent zusammen. "Eine frühe klinische Besserung sagt die Abheilung der Mukosa voraus. Golimumab kann eine langfristige Remission und Abheilung der Mukosa induzieren, doch eine niedrige Exposition des Medikaments im Blutspiegel ist mit einer verminderten Therapieantwort assoziiert. Aber es gibt keinen Grund, bereits nach sechs Wochen die Therapie aufzugeben, wenn sie noch nicht wirkt. Denn ein signifikanter Anteil der Patienten entwickelt erst unter einer verlängerten Induktion eine klinische und endoskopische Therapieantwort."

Weitere aktuelle Berichterstattung vom Kongress Viszeralmedizin 2017 finden Sie hier.

Referenzen: (1) Peyrin-Biroulet et al., Gut 2014. http://gut.bmj.com/content/63/1/88

(2) Bouguen et al., Clin. Gastroenterol Hepatol 2014. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24246770

(3) Golovics, Petra A et al., World J Gastroenterol, 2014 Mar 28; 20(12):3198-3207. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3964392/

(4) Schoepfer et al., J Crohns Colitis 2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22398068

(5) Römkens et al., J Gastrointenstin Liver Dis 2016. http://www.jgld.ro/wp/y2016/n4/a8.pdf

(6) Sandborn WJ et al, Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):96-109.e1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23770005

(7)Reinisch, W et al, ECCO 2016, Poster P307 https://www.ecco-ibd.eu/index.php/publications/congress-abstract-s/abstracts-2016/item/p307-safety-efficacy-and-pharmacokinetics-of-golimumab-in-patients-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis-pursuit-sc-long-term-extension.html

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