Das Krebs-Mikrobiom

Das humane Mikrobiom beeinflusst Gesundheit und Krankheit gleichermaßen. In der Onkologie könnte es sowohl bei der Krebsentstehung als auch beim Therapieerfolg oder bei der Tumorprogression eine Rolle spielen.

Wirt-Bakterien-Interaktionen rücken in den Fokus

Das humane Mikrobiom beeinflusst Gesundheit und Krankheit gleichermaßen. In der Onkologie könnte es sowohl bei der Krebsentstehung als auch beim Therapieerfolg oder bei der Tumorprogression eine Rolle spielen. Dies macht das menschliche Mikrobiom ebenso interessant für die Tumordiagnostik.

Die wechselseitige Beziehung zwischen Mensch und Mikrobiom ist noch weitestgehend unverstanden. Doch immer häufiger liefern Studien Hinweise darauf, dass das Zusammenspiel aus Bakterien und Körper die Nährstoffaufnahme, Stoffwechselprozesse, Entzündungen und Immunabwehr bis hin zum Verhalten beeinflussen kann. Dieser Einfluss, beispielsweise auch auf die Krebsentstehung, könnte direkter Art (d.h., der Erreger verursacht Tumoren) sein oder indirekt (d.h., Stoffwechselprodukte oder Entzündungen führen zur Krebserkrankung) stattfinden.

Indirekte Mikrobiomeffekte auf Tumorentstehung

Bekannt ist z.B., dass das Mikrobiom den Stoffwechsel beeinflussen kann, bzw. auch von bestimmten Krankheitszuständen selbst verändert wird. So wissen wir von übergewichtigen Patient*innen, dass diese eine andere Mikrobiomzusammensetzung besitzen als Normalgewichtige. Gleiches ist bei Mäusen zu beobachten: Dort zeigte sich unter anderem, dass die "krankmachenden Eigenschaften" mithilfe des Mikrobioms (z.B. beim Stuhltransfer) von einer Donormaus auf eine Empfängermaus übertragen werden konnten.

Stoffwechselprodukte einiger Bakterien im Darm können das Immunsystem bremsen, die Zellentartung fördern oder zu chronischen Entzündungen führen, welche als eigenständige Risikofaktoren für Krebs gelten. So sind einige kommensale Bakterienspezies im menschlichen Darm dazu in der Lage, Gallensäuren abzubauen und die Stoffwechselprodukte gelangen anschließend über den Darm und das Blut in die Leber, wo sie die Immunabwehr gegen Krebszellen schwächen. Wieder andere Mikroben verstoffwechseln Androgene und bilden daraus neue hormonell aktive Substanzen, die wiederum Einfluss auf die Prostata nehmen könnten.

Darüber hinaus gibt es Erkenntnisse, dass das Mikrobiom über Stoffwechselprodukte Stimmungen und die Gefühlswelt sowie das Belohnungssystem steuern könnte. Seit Längerem ist dazu bereits bekannt, dass beispielsweise chronische Depressionen das Immunsystem schwächen und unter anderem auch die Entstehung von Tumoren fördern können. Auf der anderen Seite wirken Optimismus und Lebensfreude immunstärkend und "lebensverlängernd".

Direkter Mikrobiomeinfluss auf die Tumorentstehung

Die Organe und Gewebe unseres Körpers sind mit individuell verschiedenen Bakteriengesellschaften besiedelt, z. B. das Darmmikrobiom, das Vaginalmikrobiom, das Hautmikrobiom oder das Lungenmikrobiom. Alle diese Bakteriengesellschaften stehen im direkten Austausch mit den benachbarten Körperzellen und auch Krebszellen. Wie genau dieser Austausch stattfindet, ist allerdings noch weitestgehend unbekannt.

Eine besondere Spezien von Darmkommensalen, Bilophila wadsworthia, verstoffwechselt beispielsweise Gallensäuren und setzt dabei größere Mengen Schwefelwasserstoff ab. Dieser wirkt kanzerogen und fördert die Entstehung von Darmkrebs.

Auf der anderen Seite werden Darmbakterien auch mit Metastasen im Körper verdriftet und finden sich schließlich in darmfernen Organen und Geweben wieder. Bekannt ist dies aus Experimenten mit Mäusen für Darmbakterien der Gattung Fusobacterium. Wurden die Mäuse anschließend antibiotisch behandelt, verlangsamte dies das Wachstum der neuen Tumorherde.

Das Mikrobiom und die Immuntherapie

Besonders interessant ist ferner der Einfluss des Mikrobioms auf die Therapie einer Tumorerkrankung. Insbesondere die sogenannte Immuntherapie, wie z.B. die Checkpoint-Inhibition wurde in den vergangenen Jahren für eine Reihe von Tumoren in das Behandlungsschema aufgenommen. Diese Methode basiert, vereinfaht gesagt, darauf, dass die von einer Tumorzelle realisierte "Bremse der Immunabwehr" durch Blockade der dafür notwenigen Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung wieder gelöst wird. Dadurch ist das körpereigene Immunsystem wieder in der Lage, den  jeweiligenTumor anzugreifen.

Aus Studien ist bereits bekannt, dass sich die Mikrobiome von Menschen, die auf Checkpoint-Inhibitoren ansprachen von denen bei Menschen, die nicht darauf ansprachen, unterscheiden. Darüber hinaus zeigten Arbeiten am Mausmodell, dass Antibiotika-behandelte Mäuse, aufgrund der Schäden am Hautmikrobiom, schlechter oder gar nicht auf solche Immuntherapien ansprachen. Ebenso verhielt es sich bei Tieren, die kein Hautmikrobiom "mehr" besaßen.

Zusätzlich wurde in diesem Zusammenhang bekannt, dass einige kommensale Bakterienspezies kurzkettige Fettsäuren (SCFA = short chain fatty acids) freisetzen, welche wiederum das "Erregergedächtnis" CD8-positiver T-Lymphozyten fördern und somit indirekt die Immunantwort steigern können.

Fazit

Die Wechselwirkungen zwischen dem Mikrobiom und menschlichen Zellen, inklusive Krebszellen, sind vielgestaltig. Noch immer ist nur wenig bekannt über die direkten und indirekten Einflussfaktoren des Mikrobioms auf die Tumorentstehung sowie die onkologische Therapie. Gleichzeitig wird die Last der Tumorerkrankungen in der Zukunft wohl eher noch ansteigen, sodass viele Menschen dann ein hohes Risiko haben werden, an einem Tumor zu erkranken.

Das Wissen über dieses Zusammenspiel zwischen Bakterien und Körperzellen wird daher an Bedeutung zunehmen. Das Mikrobiom und seine Zusammensetzung können zum einen Marker sein, welche Patient*innen besonders gefährdet sind, einen Tumor zu entwickeln. Zum anderen ließen sich mithilfe des Mikrobioms oder einzelner Komponenten Therapien positiv beeinflussen. Die Tumorbehandlung würde dadurch schließlich individuell verbessert. Doch bis dahin braucht es noch vieler weiterer Studien auf dem Gebiet der Mikrobiomforschung in der Onkologie.

Originalpublikation:
Xavier JB et al., The Cancer Microbiome: Distinguishing Direct and Indirect Effects Requires a Systemic View. Trends Cancer 2020; 6(3): 192–204. doi:10.1016/j.trecan.2020.01.004

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