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Dauerhaftes Ansprechen auf Immuntherapie bei Lungenkarzinom

Die CheckMate032-Studie vergleicht die Nivolumab-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit Rezidiv eines kleinzelligen Lungenkarzinoms

Die Kombinationstherapie erweist sich gegenüber der Monotherapie als wirksamer, obwohl sie vermehrt zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen führt. Diese Ergebnisse wurden auf einem Symposium zur klinischen Wissenschaft im Rahmen des ASCO Annual Meetings 2016 in Chicago präsentiert.

Patienten mit einem (small cell lung cancer / SLCL) sprechen in den meisten Fällen gut auf die Erstlinien-Chemotherapie an. Dennoch treten regelmäßig Rezidive auf und das Outcome nach Zweitlinien-Therapie lässt zu wünschen übrig. Nun werden neue Wirkstoffgruppen, einschließlich immunmodulierender Pharmaka, an Patienten mit rezidivierendem SCLC untersucht. Die Phase-II-CheckMate032-Studie vergleicht die Nivolumab-Monotherapie mit der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab an SCLC-Patienten, bei denen nach einmaliger oder mehrfacher Platin-basierter Chemotherapie ein Progress festgestellt wurde.

“Die Logik hinter der Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab besteht in der Tatsache, dass diese beiden immunmodulierenden Wirkstoffe in jeweils unterschiedlichen Mikroumgebungen agieren”, erklärt Dr. Scott Antonia (Moffitt Cancer Center, Tampa).

“Nivolumab blockiert die Interaktion von PD-L1 (programmed death-ligand1 bzw. CD 274) mit dem Tumor sowie die Interaktion von PD-1 mit der zytotoxischen T-Zelle und stimuliert die T-Zelle auf diese Weise dazu, den Tumor anzugreifen. Dennoch ist die T-Zell-Infiltration des Tumors beim SCLC begrenzt. Ipilimumab wirkt aktiv im Lymphsystem, indem es einen inhibitorischen Kontrollpunkt in der Interaktion zwischen dendritischen Zellen und T-Zellen blockiert. Daraus resultiert eine größere Anzahl aktivierter T-Zellen. So betrachtet erscheint es uns logisch, Nivolumab und Ipilimumab miteinander zu kombinieren.”       

Die CheckMate032-Studie schloss 216 Patienten mit fortgeschrittenem SCLC ein, die sich zuvor einer Behandlung aus einem oder mehreren Therapieregimen – einschließlich einer Platin-basierten Chemotherapie –  unterzogen hatten. Patienten mit exprimiertem PD-L1 oder Ansprechen auf eine platinhaltige Therapie wurden nicht ausgeschlossen.

Den Patienten wurden eine Behandlung entweder mit 3 mg/kg Ipilimumab (nivo1/ipi3; 61 Patienten) oder mit Nivolumab 3mg/kg plus 1 mg/kg Ipilimumab (nivo3/ipi1; 54 Patienten) zugewiesen.

Die Ansprechraten insgesamt lagen für die Nivolumab-Monotherapie bei 10%, bei 23% für die Kombination nivo1/ipi3 und bei 19% für die Therapie mit nivo3/ipi1. Die PDL1-Expression zeigte sich als nicht entscheidend für eine Vorhersage möglichen Ansprechens auf die Therapie.

Die Wirkung der Therapie trat jedoch schnell ein – für die Mehrheit der Patienten mit positivem Ansprechen auf die Behandlung konnte dies im Rahmen des ersten Re-Stagings in Form einer CT-Untersuchung verzeichnet werden. Das mittlere Gesamtüberleben war bei Patienten mit Zuweisung zu einer Kombinationstherapie am längsten und lag bei 7,7 Monaten für die Kombination nivo1/ipi3 und bei 6,0 Monaten für die Kombination nivo3/ipi1. Das mittlere Gesamtüberleben lag für die Nivolumab-Monotherapie bei 4,4 Monaten. Die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag für die Nivolumab-Monotherapie bei 33%, bei 43% für nivo1/ipi3 und bei 35% für nivo3/ipi1.

Antonia: “Wie aus anderen Studien bekannt ist, zeigen Gesamtüberlebens-Kurven einen Schwanz. Die Kurve schneidet die X-Achse nicht, was impliziert, dass der Effekt der Therapie als dauerhaft einzuschätzen ist.”

Die Toxizität war ähnlich der, die im Rahmen solcher Kombinationstherapien bei anderen Krankheitsentitäten gezeigt wurde. Näherungsweise die Hälfte der Patienten, welche die Monotherapie erhielten, erlitten ein schwerwiegendes Ereignis immunologischer Natur, jedoch waren nur 13% davon eine Toxizität des Grades ¾ beizumessen.

In den Studienarmen mit Kombinationstherapie wurden höhere Toxizitätsraten gemessen, wobei drei Viertel der Patienten unter toxischen Nebenwirkungen – gleich welcher Intensität – litten; in der Gruppe nivo1/ipi3 trat bei 30% der Studienteilnehmer eine Toxizität vom Grad ¾ auf, und gleiches galt für 19% in der Gruppe nivo3/ipi1. Im Rahmen der Behandlung mit der Kombinationstherapie kam es zu drei Todesfällen. Außerdem gab es zwei Fälle von limbischer Enzephalitis und Pneumonitiden bei 4% der Patienten.

Die CheckMate032-Studie wird derzeit ausgeweitet unter Einschluss zusätzlicher 250 Patienten, die randomisiert der Nivolumab-Monotherapie oder einer Therapie mit nivo1/ipi3 zugewiesen werden.