Das nichtsteroidale Antiandrogen Enzalutamid plus Standardtherapie erhöhte bei Männern mit metastasiertem hormonempfindlichen Prostatakarzinom (mHSPC) die 3-Jahres-Überlebensrate auf 80% im Vergleich zu 72%, die bei Gabe anderer nichtsteroidaler Antiandrogene erreicht wurden. Dies ergab eine Interimsanalyse der Phase-III-Studie ENZAMET der Australian and New Zealand Urogenital and Prostate (ANZUP) Cancer Trials Group. Die Ergebnisse wurden von Christopher Sweeney, Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA, in der Plenarsitzung am 2. Juni bei der Jahrestagung 2019 der ASCO (American Society of Clinical Oncology) vorgestellt1 und parallel im New England Journal of Medicine publiziert2.
Das metastasierte hormonempfindliche Prostatakarzinom wurde bis 2014 ausschließlich mit Testosteronsuppression ohne oder mit nichtsteroidalen Antiandrogenen behandelt. Männer mit hoher Tumorlast hatten jedoch kürzere Überlebenszeiten. Die Therapieergebnisse besserten sich mit dem frühen Einsatz von Docetaxel. Auch die Gabe von Abirateron zusätzlich zur Testosteronsuppression verlängerte das Überleben.
Enzalutamid ist ein oral applizierbarer Inhibitor des Androgenrezeptors, der auch bei Resistenz gegen nichtsteroidale Antiandrogene der ersten Generation wie Bicalutamid, Nilutamid und Flutamid wirkt. Studien hatten gezeigt, dass Enzalutamid das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom verlängerte unabhängig davon, ob es vor oder nach Docetaxel-Behandlung eingesetzt worden war.
Der Phase-III-Studie ENZAMET (Enzalutamide in First Line Androgen Deprivation Therapy for Metastatic Prostate Cancer) lag die Hypothese zugrunde, dass Enzalutamid zusätzlich zu Testosteronsuppression durch die stärkere Hemmung des Androgenrezeptors als First-Line-Therapie des mHSPC das OS verlängern kann, im Vergleich zu einer Standard-Antiandrogentherapie.
In die offene, internationale, randomisierte Phase-III-Studie wurden Patienten mit mHSPC aufgenommen, die nach Metastasenvolumen, Docetaxel-Anwendung, ECOG-PS, antiresorptiver Therapie, Komorbiditäten und Studienzentrum stratifiziert wurden. Alle Patienten wurden zur Testosteronsuppression mit Goserelin, Leuprorelid oder Degarelix behandelt. 563 Patienten erhielten zusätzlich Enzalutamid (160mg/Tag), 562 Patienten wurden zusätzlich mit Bicalutamid, Nilutamid oder Flutamid behandelt. 503 Männer erhielten Docetaxel. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.
Sweeny präsentierte die Ergebnisse einer vorgeplanten Interimsanalyse nach 235 Todesfällen und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten. 134 Todesfälle waren im Vergleichsarm, 102 im Enzalutamid-Arm aufgetreten. Nach 3 Jahren waren noch 80% der Männer im Enzalutamid-Arm am Leben, im Vergleichsarm waren es 72% (Hazard-Ratio 0,67, p = 0,002). Enzalutamid senkte damit das relative Sterberisiko um 33%. Der sekundäre Endpunkt, progressionsfreies Überleben (Zeit bis zum PSA-Anstieg, klinischer Progression oder Tod), war mit Enzalutamid mit einer HR von 0,39 ebenfalls signifikant besser als mit den Vergleichssubstanzen.
Die positive Wirkung von Enzalutamid auf das OS war am ausgeprägtesten bei Patienten, die nicht mit Docetaxel behandelt wurden. Die 3-Jahres-Überlebensrate betrug hier 83%, bei den Vergleichsantiandrogenen 70%. Bei Patienten mit Docetaxel zeigte sich mit Enzalutamid kein Überlebensvorteil. Bei Männern mit hoher Tumorlast betrug die 3-Jahres-Überlebensrate mit Enzalutamid 71%, mit den anderen Antiandrogenen 64%. Bei Männern mit geringer Tumorlast betrug die 3-Jahres-Überlebensrate mit Enzalutamid 90%, mit den anderen Antiandrogenen 82%. Enzalutamid wirkte also am besten bei Männern mit geringer Tumorlast, die kein Docetaxel bekamen.
Zum Zeitpunkt der ersten Datenanalyse nahmen noch 64% der Patienten Enzalutamid, 34% die Vergleichsantiandrogene.
Schwere unerwünschte Wirkungen traten bei 42% der Patienten unter Enzalutamid und bei 34% unter den Vergleichssubstanzen auf. Enzalutamid führte häufiger zu Grad-2- und -3-Hypertonie, Fatigue und Synkopen. Außerdem kam es vermehrt zu Krampfanfällen. Deshalb stelle sich, so Sweeney, immer die Frage, ob die Patienten für Enzalutamid fit genug seien.
"Ärzte und Patienten mit Prostatakarzinom haben nun eine neue Therapieoption mit Enzalutamid, dies gilt insbesondere für Männer, die eine Chemotherapie nicht tolerieren oder eine geringe Tumorlast aufweisen", so Sweeney in einem Presse-Statement.
Die Revolution der intensivierten Upfront-Therapie beim Prostatakarzinom habe 2015 mit der Upfront-Gabe von Docetaxel begonnen, so Tanya Barauskas Dorff, City of Hope Cancer Center, Duarte, Kalifornien, Diskutantin der ENZAMET-Studie in der Plenarsitzung beim ASCO 2019. Es folgte 2017 die Upfront-Gabe von Abirateron und nun die Validierung mit ENZAMET. Dorff wies darauf hin, dass die Ergebnisse im Kontrollarm mit einem 3-Jahres-Überleben von 72% besser waren als ursprünglich angenommen worden war mit 65%. Nur 50% der geplanten Ereignisse seien eingetreten. Die ENZALUTAMID-Ergebnisse würden durch die Ergebnisse der ebenfalls beim ASCO 2019 präsentierten TITAN-Studie bestätigt, in der der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid zusätzlich zu Tetstosteronsuppression das PFS und das Gesamtüberleben von Patienten mit mHSPC im Vergleich zu Placebo verlängert habe.
Dorff betonte, dass eine "Hard-and-Early"-Strategie für die Langzeitkontrolle des Prostatakarzinoms wichtig sei. Es gäbe aber keine Evidenz für einen gleichzeitigen Einsatz von Docetaxel und Enzalutamid. Die verschiedenen Optionen zur Upfront-Intensivierung – Abirateron, Docetaxel, Apalutamid und Enzalutamid – sind ihrer Meinung nach gleichwertig: "Es gibt keine Evidenz, dass die eine den anderen überlegen wäre."
Quellen:
1. Sweeny C, et al. Overall survival (OS) results of a phase III randomized trial of standard-of-care therapy with or without enzalutamide for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): ENZAMET (ANZUP 1304), an ANZUP-led international cooperative group trial. 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, 31. Mai bis 4. Juni 2019, Abstract LBA2. https://meetinglibrary.asco.org/record/174531/abstract
2. Davis ID, et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. online publiziert am 2. Juni 2019. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903835