EU-Zulassung für Tafinlar® und Mekinist® als Kombinationstherapie

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Novartis erhält EU-Zulassung für Tafinlar® und Mekinist® als erste Kombinationstherapie für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation

Die Europäische Kommission hat die Zulassung für die Kombinationstherapie mit Tafinlar® (Dabrafenib) und Mekinist® (Trametinib) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation erteilt. Dies hat Novartis am 01.09.2015 bekannt gegeben. Es handelt sich dabei um die erste in der EU zugelassene, zielgerichtete Kombinationstherapie zur Behandlung von Patienten mit der aggressivsten Hautkrebsform. In zwei Phase-III-Studien zeigte sich unter der Kombinationstherapie ein verbessertes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) um sechs weitere Monate verglichen mit einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie als derzeitigen, in dieser Indikation zugelassenen Therapiestandard.

Das metastasierte Melanom ist die schwerwiegendste und lebensbedrohlichste Art von Hautkrebs und mit niedrigen Überlebensraten assoziiert. Nach fünf Jahren sind noch etwa 20% der Patienten im späten Stadium der Erkrankung am Leben. Jedes Jahr werden weltweit ungefähr 200.000 neue Fälle von Melanom diagnostiziert, von denen etwa die Hälfte BRAF-Mutationen aufweisen. BRAF-Mutationen können durch Gentests nachgewiesen werden. Dies kann für die Prognose und die Wahl der richtigen Therapie von entscheidender Bedeutung sein.

Die EU-Marktzulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v, in denen unter der Dabrafenib/Trametinib-Kombination ein erhöhtes Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Dabrafenib- bzw. Vemurafenib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation erreicht werden konnte.

Die Studie COMBI-d zeigte, dass mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie erreicht werden kann (Median 25,1 vs. 18,7 Monate; Hazard Ratio (HR): 0,71; 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,55-0,92; p=0,011). Von den Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten hatten, waren nach einem Jahr noch 74% am Leben, nach zwei Jahren 51% – gegenüber 68% bzw. 42% von denjenigen, die nur Dabrafenib erhalten hatten. Die COMBI-v-Studie zeigte, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil gegenüber 2/3 einer Monotherapie mit Vemurafenib erzielt (Median für die Kombination nicht erreicht vs. 17,2 Monate; HR: 0,69; 95%-KI 0,53-0,89; p=0,005). In der COMBI-v-Studie lag die 1-Jahres-Überlebensrate mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei 72%, mit der Vemurafenib-Monotherapie bei 65%. Die Ergebnisse zur Sicherheit waren in diesen Studien vergleichbar mit denen, die bisher mit der Kombination beobachtet wurden; es traten keine neuen sicherheitsrelevanten Ereignisse auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie, die in beiden Studien bei mindestens 20% der Patienten auftraten, waren Fieber (Pyrexie), Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Durchfall (Diarrhö), Hautausschlag, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Erbrechen, Bluthochdruck und Husten. Unerwünschte Ereignisse oder Toxizitäten waren im Allgemeinen mit supportiven therapeutischen Maßnahmen, wie sie in den Fachinformationen angegeben sind, gut beherrschbar.

Kombinationstherapie Tafinlar® und Mekinist®

Die Kombination aus Tafinlar® und Mekinist® ist für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E/K-Mutation neben der EU bisher unter anderem in den USA, Australien und Kanada zugelassen.

Dabrafenib und Trametinib hemmen verschiedene Kinasen aus der Familie der Serin/Threonin-Kinasen – nämlich BRAF bzw. MEK1/2 – im RAS/RAF/MEK/ERK-Signaltransduktionsweg, der eine Rolle beim Melanom sowie bei einer Reihe weiterer Tumoren spielt. Die Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib verlangsamt das Tumorwachstum effektiver als jede der Substanzen für sich alleine. Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wird in einem laufenden klinischen Studienprogramm in zahlreichen Studienzentren weltweit bei einer Vielzahl von Tumortypen untersucht.

Text: fw

Foto: lucarista / Shutterstock.com

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