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G-BA: kein Zusatznutzen für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom

Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab bleibt Therapiestandard – Bristol-Myers Squibb schockiert über das Ergebnis. Der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die Zusatznutzenbewertung für Nivolumab (Opdivo®) in Kombination mit Ipilimumab (Yervoy®) am 15. Dezember 2016 veröffentlicht.

Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab bleibt Therapiestandard – Bristol-Myers Squibb schockiert über das Ergebnis.

Der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat die Zusatznutzenbewertung für Nivolumab (Opdivo®) in Kombination mit Ipilimumab (Yervoy®) am 15. Dezember 2016 veröffentlicht. Darin sieht der G-BA bei nichtvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Wildtyp aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen für die erste zugelassene immunonkologische Wirkstoffkombination gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab.

Überraschend weicht der G-BA dabei von seiner ursprünglichen Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie – einer Monotherapie mit Ipilimumab – ab.

“Die Entscheidung ist für uns absolut nicht nachvollziehbar – ich bin schockiert”, so Han Steutel, Geschäftsführer Bristol-Myers Squibb Deutschland. “Wir fragen uns, welchen Stellenwert frühe Konsultationsgespräche mit dem G-BA, darauf basierende Datenerhebungen und somit die gesamte Dossier-Erstellung für die Nutzenbewertung haben, wenn kurz vor Beschlussfassung die zweckmäßige Vergleichstherapie durch den G-BA angepasst werden kann, noch dazu ohne uns darüber vorab zu informieren. Ein solches Vorgehen war in der bisher von uns als konstruktiv wahrgenommenen Atmosphäre unüblich und hat möglicherweise weitreichende Konsequenzen für die gesamte Branche.”

Bristol-Myers Squibb ist von dem Nutzen des Therapieregimes für Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom überzeugt. Es stellt einen wichtigen Fortschritt in der Therapie dieser Erkrankung dar, die in Europa jährlich zu mehr als 20.000 Todesfällen führt.2 Die Geltungsdauer der Nutzenbewertung ist bis zum 15. Juni 2017 befristet. Seit Mai 2016 ist Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom in der Europäischen Union (EU) zugelassen.3 Die Zulassung basiert auf den Studien CheckMate -067 und CheckMate -069.

In seinem ursprünglichen Auftrag an das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hatte der G-BA Ipilimumab als zweckmäßige Vergleichstherapie bestimmt. Auch die ergänzende Bewertung der im Stellungnahmeverfahren vorgelegten Daten durch das IQWiG beruht auf dem Vergleich mit Ipilimumab. Die zweckmäßige Vergleichstherapie wurde nach dem Stellungnahmeverfahren vom G-BA im laufenden Verfahren geändert und die Nutzenbewertung der Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab vorgenommen.

Die Nutzenbewertung des G-BA beruht daher ausschließlich auf den eingereichten Daten aus der Studie CheckMate -067, in der Ipilimumab sowohl mit der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab als auch mit einer Nivolumab-Monotherapie verglichen wurde. Da Bristol-Myers Squibb im Dossier – wie ursprünglich durch den G-BA bestimmt – lediglich die Ergebnisse für Nivolumab plus Ipilimumab versus Ipilimumab eingereicht hatte, lagen dem G-BA keine Daten vor, die zur Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der neuen zweckmäßigen Vergleichstherapie
Nivolumab geeignet sind. In der Zulassungsstudie CheckMate -069 wurden keine Daten gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab erhoben.

Insgesamt sieht der G-BA für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab daher aus formalen Gründen keinen Beleg für einen Zusatznutzen gegenüber einer Monotherapie mit Nivolumab oder Pembrolizumab bei nicht-vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Melanom mit BRAF-Wildtyp und folgt damit nicht der Empfehlung des IQWiG, welches im Vergleich zu Ipilimumab einen beträchtlichen Zusatznutzen bei Männern und einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen bei Frauen gesehen hat.

Für die Subgruppe der nicht-vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Mutation und die Subgruppe der vorbehandelten Patienten sieht der G-BA ebenfalls aus formalen Gründen keinen Zusatznutzen gegenüber der gleichfalls veränderten zweckmäßigen Vergleichstherapie mit Vemurafenib oder Vemurafenib plus Cobimetinib oder Dabrafenib plus Trametinib bzw. einer patientenindividuellen Behandlung.

Die zulassungsrelevanten Studien CheckMate -067 und -069 umfassten nichtvorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sowohl mit BRAF-Wildtyp als auch BRAF-Mutation. Insgesamt zeigen die bisher veröffentlichten Ergebnisse beider Untersuchungen, dass Patienten unter der Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab von einer längeren Dauer bis zu einem Krankheitsrezidiv sowie einem besseren Therapieansprechen profitieren können als unter der Monotherapie mit Ipilimumab.

Der heutige Beschluss des G-BA zum Zusatznutzen für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom wurde bis zum 15. Juni 2017 befristet. Die bestehende Befristung der Geltungsdauer der Nutzenbewertung für Nivolumab als Monotherapie beim fortgeschrittenen Melanom bis zum 15. Juli 2017 wurde vom G-BA aufgehoben.