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Genomisches Profiling bei gastrointestinalen Krebsarten

Genomische Kenntnisse in der Tumorbiologie helfen beim “Schachspiel” gegen den Krebs Die Behandlungserfolge für Krebserkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes (UGC, Upper Gastrointestinal Tract Cancet) bleiben im Vergleich zu den Erfolgen bei Darmkrebs zurück.

Genomische Kenntnisse in der Tumorbiologie helfen beim “Schachspiel” gegen den Krebs

Die Behandlungserfolge für Krebserkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes (UGC, Upper Gastrointestinal Tract Cancet) bleiben im Vergleich zu den Erfolgen bei Darmkrebs zurück. Die Heterogenität des genomischen Profiling ermöglicht es jedoch, die Krebserkrankungen des oberen Gastrointestinaltraktes in Subtypen zu unterteilen, die sowohl Rezidive als auch Überleben prognostizieren. Diese Ergebnisse wurden während einer Unterrichtssitzung beim ASCO Annual Meeting 2016 in Chicago präsentiert.

Im Gegensatz zu metastasierendem Darmkrebs wurden hinsichtlich des durchschnittlichen Gesamtüberlebens von Patienten mit metastastischem Magenkrebs in den vergangenen Jahrzehnten so gut wie keine Fortschritte gemacht. Das durchschnittliche Überleben bei Magenkrebs beträgt immer noch circa 12 Monate, wohingegen das durchschnittliche Überleben bei Darmkrebs sich von 12 auf 24 Monate verdoppelt hat.

Bis jetzt hat die zielgerichtete Therapie bei Magenkrebs sich für nur zwei Mittel als erfolgreich erwiesen: Trastuzumab und Ramucirumab/Paclitaxel. Studien mit anderen Mitteln, z. B. Lapatinib, TDM1, Cetuximab, Panitumumab und Everolimus (die auf Ziele wie EGFR, MET, VEGF und mTOR gerichtet sind) haben keine Überlebensvorteile aufgezeigt. Ein wichtiger Grund für die negativen Ergebnisse ist die Heterogenität der Erkrankung, sagt Dr. Jeeyun Lee (Samsung Medical Centre, Seoul).

Die Sequenzierung von Tumorproben hat nicht nur eine große Variation der Anzahl genomischer Abweichungen aufgezeigt (keine, eine oder mehr Zielmoleküle), sondern auch große inter- und intraindividuelle Variabilitäten.

“Wenn ein Patient z. B. einen HER2-positiven Magenkrebs hat, bedeutet das nicht zwangsläufig, dass das Tumorwachstum durch HER2 angetrieben wird. Andere genetische Abweichungen können ebenfalls beteiligt sein”, sagt Lee. Abgesehen von den genetischen Variationen auf DNA-Ebene gibt es auch Variationen bei der RNA-Expression. Lee zeigte anhand von RNA-Expressionsmustern bei 300 Fällen von Magenkrebs, dass 4 Subtypen des Magenkrebses erkannt werden können: MSI-Typ, MSS/EMT-Typ, MSS/TP53+-Typ und MSS/TP53-Typ. Diese Subtypen prognostizieren sowohl Rezidive als auch Überleben.

Dr. Adam Joe Bass (Dana-Farber Cancer Institute, Boston) präsentierte eine ähnliche Klassifizierung von Magenkrebs anhand von unterschiedlichen genomischen Eigenschaften in 295 Fällen von Magenkrebs (Anzahl der DNA-Kopien, DNA-Methylierung, mRNA-Expression und miRNA-Expression). Diese Klassifizierung zeigte ebenfalls 4 Subtypen von Magenkrebs: EBV-positiv, MSI-high, genomisch stabile (GS) und chromosominstabile (CIN) Tumore. Dr. Bass zeigte, dass diese 4 Tumortypen sich ebenfalls durch spezifische potentielle molekulare Targets auszeichnen, EBV-positive Tumore weisen beispielsweise eine erhöhte Expression von PD-L1 und PD-L2 auf, wodurch diese Tumore sich gut für die Behandlung mit Immuntherapie eignen.

Des Weiteren sind diese 4 Tumortypen nicht gleichmäßig über den Magen verteilt. Tumore am gastroösophagealen Übergang sind z. B. größtenteils CIN-Tumore, wohingegen MSI- und GS- Tumore hauptsächlich distal im Magen vorgefunden werden.

Sowohl Dr. Lee als auch Dr. Brass betonten, dass Kenntnisse des genetischen Profils eines Tumors nicht bedeuten, dass eine erfolgreiche Behandlung einfach ist. Zum Ersten ist die zielgerichtete Therapie aufgrund der auftretenden Resistenz, die genomische oder nicht genomische Ursachen haben kann, nur vorübergehend wirksam. Des Weiteren können Tumore mehrere Driver-Mutationen haben. In diesem Fall kann nur eine Kombination zweier oder mehrerer zielgerichteter und gleichzeitig verabreichter Medikamente wirksam sein. Und schließlich findet im Tumor eine genetische Evolution statt, die im Tumor selber sowie zwischen primären und metastatischen Tumoren Heterogenität verursacht.

“Wir müssen alle unsere genomischen Kenntnisse bezüglich der Tumorbiologie miteinander verbinden, um zu lernen, wie wir das Schachspiel gegen Krebs gewinnen können”, sagt Dr. Brass.