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Gentherapie bei Amaurose

Signifikant verbesserte Sehleistung und verbesserte Lichtempfindlichkeit nach Behandlung. Die Retina ist schon immer als ideale Zielstruktur für die Gentherapie betrachtet worden.

Signifikant verbesserte Sehleistung und verbesserte Lichtempfindlichkeit nach Behandlung.

Die Retina ist schon immer als ideale Zielstruktur für die Gentherapie betrachtet worden. In anderen Organen behindern Immunreaktionen gentherapeutische Erfolge, aber die Netzhaut bietet den Vorteil, dass sie nur eine kleine Angriffsfläche bietet, die eine ebenso kleine Vektordosis benötigt, und darüber hinaus ist sie immunologisch gewissermaßen privilegiert.

In der Studie von Jean Bennett et al., die im Magazin The Lancet veröffentlicht wurde, überprüften die Wissenschaftler diese Hypothese auf Limitierungen und behandelten das jeweils zweite Auge von 11 Kindern und Erwachsenen mit Leberscher kongenitaler Amaurose vom Typ 2 mit Gentherapie, nachdem mehrerer Jahre zuvor das erste Auge therapiert worden war. Bei der Erkrankung handelt es sich um Krankheitsbild, das aufgrund eines fehlerhaften RPE65-Gens im retinalen Pigmentepithel zur Erblindung führt.

In einer drei bis vier Jahre zuvor durchgeführten Studie erhielten 12 Patienten eine subretinale Injektion mit einem sogenannten adenoassoziierten viralen Vektor (adeno-associated viral/AAV), der das transgene RPE65 exprimierte – und zwar mit Dosen zwischen 1·5 × 10¹⁰ und 1·5 × 10¹¹ AAV-Genomen.

Diese Dosen waren substantiell geringer als jene Dosen, die zur Gentherapie in anderen Organen eingesetzt werden. Bei allen Studienteilnehmern waren die Immunreaktionen auf die zweite Vektordosis minimal und klinisch nicht signifikant. Dennoch entwickelte ein Patient eine Augeninfektion, der in einem substantiellen Visusverlust resultierte, sodass er nicht in weitere Analysen zur Sehkraft eingeschlossen werden konnte.

Die anderen Probanden wurden für weitere drei Jahre nachuntersucht und zeigten eine signifikant verbesserte Sehleistung im sogenannten Labyrinth-Test und eine verbesserte Lichtempfindlichkeit im zweiten Auge nach der Behandlung. Interessanterweise wurden keine Visusveränderungen im zuerst behandelten Auge festgestellt, was darauf hinweist, dass die Injektionen in das zweite Auge keine latente adaptive Immunantwort triggerten.

Diese Ergebnisse demonstrieren, dass die zweite Verabreichung einer therapeutischen AAV-Dosis sicher ist, und bestätigen damit die lange zuvor formulierte These, dass das subretinale Areal eine immunologisch privilegierte Umgebung für die retinale Gentherapie darstellt.

Das subretinale Areal bietet ein anatomisches Kompartiment, in dem die injizierten AAV-Kapside gewissermaßen festgehalten werden können. Die meisten Vektorpartikel werden einige Tage benötigen, bevor sie aufgenommen und in retinale Zellen überführt werden, aber während dieses Zeitraumes gelingt es nur wenigen AAV-Partikeln, durch das Trabekelnetzwerk zu entweichen, durch das normalerweise das Augenkammerwasser in die systemische Zirkulation drainiert wird.

Intravitreale Injektionen sind einfacher durchzuführen als subretinale Injektionen und können auch ambulant verabreicht werden; jedoch werden die AAV-Konzentrationen beträchtlich ausgewaschen, was eine höhere Gesamtdosis notwendig machen könnte, um äquivalente Transduktionslevel im retinalen Pigmentepithel zu erreichen. Und die AAV-Verbreitung durch Verluste über den Kammerwasserstrom könnte zu einer adaptiven Immunantwort auf AAV-Kapside führen.

Die Hauptnachteile der subretinalen Verabreichung bestehen in der chirurgischen Herausforderung und einer damit verbundenen möglichen Beschädigung der Retina oder Fovea. Und tatsächlich erlitt ein Proband mit einer schweren Mypopie eine empfindliche Reduktion der Sehschärfe – höchstwahrscheinlich aufgrund einer Überdehnung der Fovea.

Obwohl dieser Patient eine verbesserte Lichtempfindlichkeit und Bulbusmotilität aufwies, ist der Verlust der Sehschärfe im initial besser sehenden Auge als ungünstiges Ergebnis zu werten. In künftigen Studien sollte der Fokus auf einer Verbesserung der ophthalmologischen Chirurgie mit sichereren Zugangswegen zum subretinalen Kompartiment liegen. Aber selbst im subretinalen Raum gibt es eine maximal tolerierte Dosis, bei deren Überschreitung es zu Entzündungsreaktionen kommt. In einer anderen klinischen Studie zu AAV RPE65 wurden an fünf von acht Augen Entzündungen festgestellt, die mit Hochdosen von 10¹²-Genomepartikeln behandelt worden waren.

Die Sehschärfe ist ein bekannter Endpunkt für Behandlungen von Augenerkrankungen. Die Studie von Bennett et al. zeigte keinen signifikanten Gewinn an Sehschärfe. Aber dieses Ergebnis überrascht nicht, da viele der Studienteilnehmer initial sicherlich unter Amblyopien aufgrund von kongenitalen Defekten in der Sehbahn oder fovealen Degenerationen gelitten haben.

Bei Patienten mit angeboren Erkrankungen der Sehbahn liefern Tests zu visuellen Funktion der Stäbchen mit Evaluierung der Lichtempfindlichkeit adäquatere Ergebnisse. Die Erkenntnis, dass die erzielten visuellen Verbesserungen über viele Jahre nach der Behandlung des zweiten Auges anhalten, demonstriert die Validität der AAV-Gentherapie für dieses Patientengut.