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Gentherapie zur Behandlung von Vorhofflimmern

Aus dem Symposium “Cutting-edge medicine” – Neue wissenschaftliche und therapeutische Konzepte für das 21. Jahrhundert

Joint Session Young DGK – Young DZHK

Dr. Patrick Lugenbiel, Universität Heidelberg, erläutert im Rahmen der 82. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, dass Vorhofflimmern (VHF) die häufigste, anhaltende kardiale Arrythmie sei, 1% der westlichen Bevölkerung leide daran. Die Prävalenz steige in den kommenden Jahren von 5,2 Mio. Patienten auf 12,1 Mio. Fälle im Jahr 2030 (US).

In der EU steige die Prävalenz von 8,8 Mio. (2010) auf 12,9 Mio. Fälle im Jahr 2030. Die Schwierigkeiten in der Behandlung des VHF lägen darin, dass die Erfolgsrate der medikamentösen antiarrhythmischen Therapie bei max. 40 % läge, die Erfolgsrate der Katheterablation bei teilweise max. 45% und dass die therapeutischen Optionen bei v. a. bei Patienten mit begleitender Herzinsuffizienz limitiert seien.

Die Entwicklung von effektiveren Behandlungsoptionen seien von hohem medizinischem und ökonomischen Interesse. Gentherapie böte sich als Option für eine effektives und personalisiertes Management des VHF an. Kardiovaskuläre Gentherapie-Studien nähmen mit 7,8 % einen kleinen Raum ein im weltweiten Gentherapie-Studienverzeichnis.

Glybera, ein Gentherapeutikum mit Einsatz bei Lipoproteinlipasedefizienz, ist als erstes Gentherapeutikum in der EU zugelassen worden, mit Therapiekosten von 1,1 Mio Euro pro Patient. Gentherapie wird auch als neue therapeutische Option in der Elektrophysiologie diskutiert (VHF Frequenz-, Rhythmuskontrolle und Herzfrequenzregulation) .1,2

Als gentherapeutische Konzepte stünden die globale Veränderung der elektrophysiologischen Eigenschaften von atrialen Kardiomyozyten zur Rhythmuskontrolle sowie die spezifische Modulation AV-nodaler Proteine zur Frequenzkontrolle zur Verfügung.

Anhand eines Großtiermodells des VHF wurde beim Schwein ein Burst-Pacing VHF induziert.

Bei der atrialen TREK-1 (K2p 2.1) K+-Kanal Gentherapie zur Rhythmuskontrolle besteht der gentherapeutische Mechanismus darin, dass der TREK-1 Gentransfer das VHF unterdrückt durch eine Normalisierung der atrialen TREK-1 Expression und des AERP.3

Es erfolgt ein in vitro Gentransfer auf einen adenoviralen Vektor, sowie anschließend direkte Gentransfer-Injektion ins Herz. VHF ist assoziiert mit einer verminderten Erregungsausbreitungsgeschwindigkeit und Herunterregulierung von Cx43.

Die Verbesserung der Cx43 Überexpression

Der gentherapeutische Mechanismus normalisiere die Cx43 Expression und verbessere die Erregungsausbreitungsgeschwindigkeit, was eine Suppression des VHF mit sich bringe. Der Ad-Cx43-Gentransfer erfolge auch mittels Injektion direkt ins Herz.4

Eine gentherapeutische, spezifische Inhibition von AV-nodaler Gas mittels Ad-siRNA Gentransfer führt zu einer suffizienten Frequenzkontrolle bei VHF.5,6

Die spezifische Inhibition der Gas-Proteinexpression im Sinusknoten reduziere die HF 7 Tage nach Gentransfer.7

Die Limitationen der antiarrythmischen Gentherapie bestünden im Fehlen einer effektiven Applikationsmethode für einen globalen Gentransfer.

Derzeit sei ein atrialer Gentransfer nur im Rahmen einer herzchirurgischen Operation möglich. Die Entwicklung katheterbasierter Applikationsformen , eine eingeschränkte Verfügbarkeit von geeigneten Vektoren für eine dauerhafte Genexpression sowie fehlende Langzeitstudien und fehlende Sicherheitsnachweise seien weitere Limitationen, resümierte Lugenbiel.

Ausblick und Chancen einer gentherapeutischen Therapieoption des VHF skizziert Lugenbiel wie folgt: Es besteht die Möglichkeit einer target-spezifischen und personalisierten Therapie; durch gentherapeutische Studien können die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen besser untersucht werden; Untersuchung von Langzeiteffekten nach gentherapeutischer Behandlung seien für die Zukunft erforderlich; Die Translation von gentherapeutischen Verfahren in Patienten und Gentransfer mittels katheterbasierten Applikationstechniken sollen in Zukunft die antiarrythmische Therapie des VHF optimieren.

1 From Catheters to vectors: the dawn of molecular electrophysiology, Silvia G. Priori & Carlo Napolitano, Nature Medicine 6, 1316 – 1318 (2000) doi: 10.1038/82116

2 Thomas et al (2013), CardioNews 16: 18-20

3 Lugenbiel P et al submitted

4 Bikou et al. (2011), Cardiovasc Res 92: 218-225

5 Priori and Napolitano (2000), Nat Med 6: 1316 – 1318

6 Lugenbiel et al. (2012), Basic Res Cardiol 107: 1-12

7Lugenbiel et al. (2012), J Am Heart Assoc. April 1(2)