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Immun-Checkpoint-Blockade beim metastasierten Lungenkarzinom

Pembrolizumab ist der erste PD-1-Inhibitor, der in der EU auch für die Erstlinientherapie von bisher therapie-naiven Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) als Alternative zur Chemotherapie zugelassen wurde.

PD-1-Antikörper Pembrolizumab auch für die Erstlinientherapie des NSCLC zugelassen

Pembrolizumab ist der erste PD-1-Inhibitor, der in der EU auch für die Erstlinientherapie von bisher therapie-naiven Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) als Alternative zur Chemotherapie zugelassen wurde. Damit hat sich das therapeutische Spektrum für Patienten ohne therapierelevante Treiber-Mutationen und mit hoher PD-L1-Expression im Tumorgewebe deutlich erweitert.

Der Bedarf an neuen Therapieoptionen ist beim Lungenkarzinom besonders hoch, wie Prof Dr. Martin Reck aus Großhansdorf erläuterte: Bei etwa 60% der Patienten wird das Karzinom erst in einem fortgeschrittenen/metastasiertem Stadium diagnostiziert und nur 10 bis 15% weisen durch zielgerichtete Therapien adressierbare onkogene Alterationen im Tumorgewebe auf.

Für die 85% der Patienten mit einem Wildtyp hat man mit der Zulassung von Pembrolizumab jetzt erstmals eine Alternative zur relativ toxischen und begrenzt wirksamen Chemotherapie. Voraussetzung ist eine hohe PD-L1-Expression auf dem Tumor von mindestens 50%, die man bei etwa einem Drittel dieser Patienten findet.

Tumor wird für Immunsystem wieder angreifbar gemacht

Wirkprinzip des Immun-Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab ist die Aufhebung der Bindung von PD-1 auf den T-Zellen mit den entsprechenden Liganden PD-L1 auf der Oberfläche der Tumorzelle. Durch das „Lösen dieser Bremse“ mit dem PD-1-Antikörper wird der Tumor für das Immunsystem wieder sichtbar gemacht und kann vom körpereigenen Immunsystem angegriffen werden.

Mit Pembrolizumab verlängertes Überleben in der Erstlinie des NSCLC

Grundlage für die Zulassung auch für die Erstlinientherapie ist die KEYNOTE-024-Studie (1), an der 305 Patienten mit einem NSCLC Stadium IV (ohne EGFR-Mutation oder ALK-Translokation) bei hoher PD-L1-Expression (≥ 50%) teilnahmen. Nach 1:1-Randomisierung erhielten die Patienten entweder Pembrolizumab (200 mg i.v. alle 3 Wochen) oder 4-6 Zyklen einer Platin-basierten Chemotherapie mit der Möglichkeit danach zu Pembrolizumab zu wechseln.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Pembrolizumab (10,3 vs. 6,0 Monate, p<0,001). Auch im Gesamtüberleben war der PD-1-Inhibitor deutlich überlegen (70 vs. 54% nach 12 Monaten, p=0,005; medianes Überleben noch nicht erreicht). Dabei erwies sich Pembrolizumab als deutlich besser verträglich als die Chemotherapie (Nebenwirkungen Grad 3-4 26 vs. 51%) bei einem anderen, durch die Stimulation des Immunsystems bedingten Nebenwirkungsprofil. Auch in Bezug auf die Lebensqualität und Symptomkontrolle war Pembrolizumab für die Patienten die bessere Wahl. (2)

PD-L1-Testung als neuer Standard beim Lungenkarzinom

Diese Ergebnisse seien ein echter Durchbruch in der Therapie des metastasierten NSCLC, sagte Prof. Reck. In Zukunft müsse die PD-L1-Testung regelhaft Bestandteil der Primärdiagnostik sein, um den Patienten die mit einer hohen PD-L1-Expression verbundenen Therapiechancen nicht vorzuenthalten.

Viele weitere Fragen werden zurzeit in Studien geklärt. Dazu gehören z.B. Kombinationen von Immuntherapeutika untereinander oder mit Chemotherapien - aber auch  die Ausweitung der Therapie auf die neoadjuvante  oder adjuvante Situation. Auch bei anderen Lungentumoren wie dem kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) oder Pleuramesotheliom werden PD-1-Inhibiotren bereits in klinischen Studien untersucht.

PD-L1-Expression als robuster Biomarker für Therapieerfolg

Validierte PD-L1-Biomarker-Tests werden neuer Standard beim fortgeschrittenen NSCLC werden, betonte auch der Pathologe Dr. Markus Tiemann aus Hamburg. Der klinisch prädiktive Wert ist in den klinischen Studien mit den Anti-PD-1-Substanzen gut belegt und hat sich als sehr robust erwiesen. Der immunhistochemische Nachweis der Expression mit dem Cut-Off von  50% sei nach entsprechender Schulung für Pathologen relativ einfach auswertbar. Etwas schwieriger kann die Bestimmung des Cut-Offs ≥ 1% sein, weil hier auch die Tumorheterogenität von Bedeutung ist. Die immunhistochemische Technologie ist heute in Europa flächendeckend verfügbar.

Validierte Testverfahren notwendig

Allerdings sei eine Harmonisierung der Testverfahren notwendig, betonte der Pathologe. In der Deutschen PD-L1-Harmonisierungsstudie zeigten drei der vier verwendeten Assays (22C3, 28-8 und SP-263) vergleichbare Ergebnisse  - mit dem SP142-Test wurden dagegen deutlich weniger Tumorzellen angefärbt.

Quelle: Launch Pressekonferenz MSD Immunonkologie "KEYTRUDA® (Pembrolizumab – Erster und einziger PD-1-Inhibitor für die 1st Line Therapie beim forgeschrittenen NSCLC", 17. 3. 2017, Hamburg

Referenzen:

  1. Reck M et al; Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med (2016); 375: 1823-1833
  2. Brahmer JR et al; Health-Related Quality of Life for Pembrolizumab vs. Chemotherapy in Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥ 50%: Data from KEYNOTE-024. Abstract an Oral Presentation WCLC 2016 (Abstract PLO4a.01)