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Immun-Checkpoint-Inhibitoren – Etablierte Therapie beim fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom

Lange Zeit gab es wenig Fortschritte in der Therapie des nicht-resektablen malignen Melanoms. Dies ist mit Einführung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren anders geworden – erstmal konnte für eine neue Therapie wieder eine Verlängerung der Überlebenszeiten bei diesen Patienten gezeigt werden.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim fortgeschrittenen oder metastasierten Melanom

Lange Zeit gab es wenig Fortschritte in der Therapie des nicht-resektablen malignen Melanoms. Dies ist mit Einführung der Immun-Checkpoint-Inhibitoren anders geworden – erstmal konnte für eine neue Therapie wieder eine Verlängerung der Überlebenszeiten bei diesen Patienten gezeigt werden.

Heute haben die Immun-Checkpoint-Inhibitoren bereits einen festen Platz in der Therapie des malignen Melanoms. Im Jahr 2011 wurde mit dem CTLA-4-Inhibtor Ipilimumab beim nicht-resektablen metastasierten Melanom in der Zweitlinien-Therapie das erste Immuntherapeutikum zugelassen, das nicht direkt mit der Tumorzelle interagiert, sondern über eine Aktivierung von T-Zellen wirkt. 2013 erfolgte die Zulassung auch in der Erstlinientherapie. Grundlage der Zulassung waren zwei Phase-III-Studien, die eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 2 bis 4 Monate im Vergleich zur Standardtherapie gezeigt haben. In der zweiten Studie zur Erstlinientherapie wurde zum Vergleich die Therapie mit Dacarbazin (Dacarbazin plus Ipilimumab vs. Dacarbazin plus Placebo) herangezogen. Erkauft wurde die Überlebensverlängerung unter Ipilimumab durch eine relativ hohe Rate an Grad 3 / 4-Nebenwirkungen, wobei Dermatitis, Kolitis, Hypophysitis und Uveitis am häufigsten auftraten. (1, 2).

PD1-Inhibitoren überlegen gegenüber Ipilimumab

Als nächste Immuntherapeutika sind die gegen PD1 gerichteten Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab angetreten, die Therapie des Melanoms zu verbessern. Im Sommer 2015 erhielten beide PD1-Checkpoint-Inhibitoren kurz hintereinander die EMA-Zulassung zur Therapie des fortgeschrittenen (nicht reserzierbaren oder metastasierten) malignen Melanoms. Beide Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben sich in Studien in der Erstlinien-Therapie in punkto Remissionsrate, progressionsfreies Überleben (PFS) und Überlebensrate nach 24 Monaten klar überlegen gegenüber Ipilimumab erwiesen. (3, 4). Dabei zeigte sich für Nivolumab und Pembrolizumab zudem eine deutlich bessere Verträglichkeit im Vergleich zu dem CTLA4-Inhibitor. (3, 4) Erste Langzeitdaten legen nahe, dass der therapeutische Vorteil über mehrere Jahre anhält. (5,6)

Checkpoint-Inhibitoren auch als Kombination zugelassen

Nivolumab wurde im Mai 2016 europaweit auch in Kombination mit Ipilimumab für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem (nicht-reserzierbarem oder metastasiertem) Melanom zugelassen – als erste und bisher einzige zugelassene Kombinationstherapie von zwei immunonkologischen Wirkstoffen in der EU.

Grundlage der Zulassung ist die dreiarmige Checkmate-067-Studie, in der die jeweiligen Monotherapien mit Nivolumab und Ipilimumab bei nicht vorbehandelten Patienten mit der Kombination beider Wirkstoffe verglichen wurden. Das mediane PFS betrug nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 18 Monaten unter der Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab 11,5 Monate, unter der Monotherapie mit Nivolumab 6,9 Monate  und unter der Monotherapie mit Ipilimumab 2,89 Monate. Der Therapievorteil der Kombination im Vergleich zu Nivolumab zeigte sich dabei nur bei Patienten mit negativem PD-L1-Status.

Erkauft wurde die verbesserte Wirksamkeit der Kombination mit einer höheren Rate an schweren Nebenwirkungen. So traten Grad 3 / 4 Nebenwirkungen unter der Kombination bei 55% der Patienten auf, unter Nivolumab-Monotherapie bei 16,3% und unter Ipilimumab bei 27,3%.  (3, 7)

Referenzen:

1. Hodi FS et al; Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma; N Engl J Med (2010); 363: 711-23

2. Robert C et al; Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma; N Engl J Med (2011); 364: 2517-26

3. Larkin J et al; Combined Nivolumab and Ipilimumab monotherapie in untreated melanoma. N Engl J Med (2015); 373: 23-34

4. Robert C al.: Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med (2015); 372: 2521-2532

5. Hodi FS et al: Durable, long-term survival in previously treated patients with advanced melanoma who received nivolumab monotherapy in a phase I trial. 2016 AACR Annual Meeting. Abstract CT001. Presented April 17, 2016

6. Robert C et al; Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. 2016 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9503)

7. Hodi FS et al.: Combined Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma,: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial.; Lancet Oncol (2016); 17 (11); 1558-68.