Immun-Checkpoint-Inhibitoren – was bringt die Zukunft?

Immun-Checkpoint-Inhibitoren könnten zu deutlich längeren Überlebenszeiten führen

Mit dem Prinzip der Immun-Checkpoint-Blockade sind große Hoffnungen in der Onkologie verbunden. Da es sich bei der Blockade der "Escape-Mechanismen" um ein übergeordnetes immunologisches Prinzip handelt, sind Therapieerfolge bei den unterschiedlichsten Tumorentitäten denkbar, die zum Teil auch schon durch Studien belegt sind.

Die neuen Therapien können bei Krebspatienten zu deutlich verlängerten Überlebenszeiten auch in Krankheitsstadien führen, in denen man bisher nicht mehr viel für die Patienten tun konnte.

Nicht ohne Grund wurde das Prinzip der Checkpoint-Blockade zuerst beim Melanom untersucht. Bei diesem Tumor ist schon lange bekannt, dass immunologische Mechanismen eine große Rolle spielen, was auch bereits therapeutisch z.B. in Form von Interleukin-2 genutzt wurde. Der CTLA-4-Inhibtor Ipilimumab scheint nach den bisherigen Ergebnissen auch ausschließlich beim Melanom wirksam zu sein, sagte PD. Dr. Sebastian Kobold im Gespräch mit esanum.

Ganz anders offensichtlich die PD1-Inhibitoren: Diese Substanzen wurden und werden in Phase-1-Studien nach dem Prinzip einer "Sammel- oder Basket-Studie" bei zahlreichen Tumorentitäten getestet. Eher überraschend waren hier z.B. die Therapieerfolge beim NSCLC – einem Tumor, bei dem immunologische Therapieansätze bisher wenig bis gar keine Wirkung gezeigt hatten.

Zulassung von PD1-Inhibtor auch für Nierenzellkarzinom und M. Hodgkin

Nach Melanom und NSCLC ist das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom die dritte Tumorentität mit Zulassung eines Immun-Checkpoint-Inhibitors. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie CheckMate-025, in der Nivolumab im Vergleich zu Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom nach Vortherapie mit einem Angiogenese-Inhibitor untersucht wurde. Mit Nivolumab behandelte Patienten zeigten eine deutlich längere mediane Gesamtüberlebenszeit (25,0 Monate unter Nivolumab im Vergleich zu 19,6 Monaten unter Everolimus), was einer Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit von mehr als fünf Monaten gegenüber der aktuellen Standardtherapie entspricht. Der Gesamtüberlebensvorteil war hier unabhängig von der PD-L1-Expression. (1)

Inzwischen ist Nivolumab in Europa auch bei therapierefraktärem oder rezidiviertem M. Hodgkin nach Stammzelltransplantation und Therapie mit Brentuximab/Vedotin zugelassen. Auch für Pembrolizumab gibt es in dieser Indikation positive Studiendaten.

Nicht alle Tumoren sprechen gleichermaßen an

Weitere aussichtsreiche Kandidaten sind nach den bisherigen Studienergebnissen Kopf-Hals-Tumoren, Urothelkarzinome und das metastasierte Kolorektalkarzinom mit Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität. Bei anderen Tumorentitäten wie Pankreas oder Prostatakarzinom zeigten die Checkpoint-Inhibitoren dagegen nur eine sehr schwache oder gar keine Wirkung.

Grundsätzlich gilt, dass auch bei den zugelassenen Indikationen nicht alle Patienten auf die Therapie ansprechen, ohne dass man bisher die genauen Ursachen kennt. Hier wird man in Zukunft also noch viel lernen und wahrscheinlich auch einige Enttäuschungen hinnehmen müssen, meinte der Experte.

Viele Fragen sind zurzeit noch offen und müssen durch weitere Studien geklärt werden. Dazu gehört z.B. die Kombination der Immuntherapeutika mit anderen Therapieprinzipen wie Chemo- oder Strahlentherapie, Möglichkeiten der Squenztherapie oder auch die Frage der adjuvanten Therapie bei bestimmten Indikationen. Auch die Frage der optimalen Behandlungsdauer ist noch nicht vollständig geklärt. Ipilimumab wird wie in den Studien getestet in vier Zyklen (alle drei Wochen als 90-minütige Infusion) verabreicht – danach ist die Behandlung abgeschlossen.(2) Die besser verträglichen PD-1-Inhibitoren werden dagegen meist dauerhaft eingesetzt, bis es unter der Therapie zu einer Progression kommt, schwere Unverträglichkeiten auftreten oder der Patient verstirbt. Dabei wird Pembrolizumab alle drei Wochen als 30-minütige Infusion verabreicht (3) – Nivolumab alle zwei Wochen als 60-minütige Infusion. (4)

Referenzen

  1. Motzer RJ et al; Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma; N Engl J Med (2015); 373: 1803-13
  2. Fachinformation Yervoy®, Stand November 2016
  3. Fachinformation Keytruda®, Stand Februar 2017
  4. Fachinformation Opdivo®, Stand Januar 2017
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