Immuntherapie verbessert Ansprechrate bei malignem Pleuramesotheliom

Eine kombinierte Immuntherapie bestehend aus lebenden Bakterien und einer Chemotherapie, erzielte bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom (MPM) in mehr als 90% der Fälle Kontrolle über die Erk

Eine kombinierte Immuntherapie bestehend aus lebenden Bakterien und einer Chemotherapie, erzielte bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom (MPM) in mehr als 90% der Fälle Kontrolle über die Erkrankung und eine Ansprechrate von 59%.

Diese Zahlen entstammen den Ergebnissen einer Phase Ib-Studie, die vor kurzer Zeit auf der European Lung Cancer Conference (ELCC) 2016 in Genf, Schweiz, vorgestellt wurde. Geleitet wurde die Forschungsarbeit von Prof Thierry Jahan, einem Professor für Medizin an der UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center in San Francisco, USA.

Das bösartige Pleuramesotheliom ist eine Krebsform, die aus der Pleura, also der Auskleidung der Lunge, hervorgeht. Es handelt sich um eine seltene aber sehr schwer zu behandelnde Erkrankung. Die gegenwärtige Standardbehandlung ist die Chemotherapie mit Pemetrexed und Platinverbindungen. Auf diesem Weg werden Ansprechraten von durchschnittlich 30% erzielt. Allerdings sind die damit verbundenen Auswirkungen auf das Überleben der Patienten eher gering. Dementsprechend gibt es einen klar ungedeckten Bedarf an effektiven Behandlungsansätzen für diese spezifische Patientenpopulation.

CRS-207 exprimiert Mesothelin

Patienten mit MPM exprimieren im Tumor das sogenannte Mesothelin-Antigen. CRS-207 ist eine lebende aber abgeschwächte Form des Bakteriums Listeria monocytogenes. Es enthält zwei Gen-Deletionen, welche seine Pathogenität verringern. Darüber hinaus wurde das Bakterium so verändert, dass es Mesothelin exprimiert.

In früheren Studien der Arbeitsgruppe, induzierte CRS-207 eine Anti-Mesothelin-Reaktion sowie eine zelluläre, tumorspezifische Immunität bei Patienten mit Mesothelin exprimierenden Tumoren. Außerdem verfügen sie über Daten, die darauf hindeuten, dass diese Immuntherapie synergistisch mit den derzeit gebräuchlichen Chemotherapien arbeitet. Darauf basierend war die genauere Untersuchung der Wirkung von CRS-207 in Kombination mit einer Chemotherapie der logische nächste Schritt, welcher im Rahmen der aktuellen Studie realisiert wurde.

Patienten erhielten jeweils zwei Infusionen mit CRS-207

Untersucht wurden das Präparat an Patienten mit fortgeschrittenem und inoperablem Mesotheliom. Diese wären ansonsten Kandidaten für die alleinige Chemotherapie gewesen. Die Studie umfasste 38 Patienten, die jeweils zwei Infusionen mit CRS-207 in einem Abstand von zwei Wochen bekamen. Begleitet wurde dies von bis zu sechs Zyklen Pemetrexed und Cisplatin. Zwischen den Zyklen wurde ein zeitlicher Abstand von drei Wochen eingehalten. Abgeschlossen wurde die Behandlung mit zwei weiteren CRS-207-Infusionen, die diesmal im Abstand von drei Wochen verabreicht wurden. Geeignete Patienten erhielten zur Aufrechterhaltung der Wirkung weiterhin alle acht Wochen Infusionen mit CRS-207. Die Patienten wurden daraufhin alle acht Wochen bis zur Krankheitsprogression untersucht und verfolgt.

Nach einer mittleren Follow-up Zeit von 9,4 Monaten (Bereich: 0,2-28,1 Monate), stellten die Forscher fest, dass 59% der Patienten ein partielles Ansprechen zeigten währenddessen 35% eine stabile Erkrankung ohne Progression erreichten. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,5 Monate. Patienten, welche CRS-207 in Kombination mit einer Chemotherapie empfingen zeigten mit mehr als 90% Krankheitskontrolle ein eindrucksvolles Ansprechen auf diese Form der Behandlung.

Bisher nur geringe Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die nach Verabreichung von CRS-207 auftraten, waren kurzfristige Temperaturspitzen und Rigor. Diese traten in unmittelbaren Zusammenhang mit der Infusion auf und waren innerhalb von 24 Stunden wieder verschwunden. Im Allgemeinen scheint CRS-207 in der Anwendung am Menschen sicher zu sein und wurde von allen Patienten auch in der Kombination mit Pemetrexed und Platinhaltigen Zytostatika gut vertragen. Eine kumulative Toxizität der Therapie scheint somit ausgeschlossen.

Die Analyse von drei mittels Immunhistochemie gefärbten Patientenproben zeigte nach der Verabreichung der Therapie eine deutliche Rekrutierung und Expansion von Tumor infiltrierenden Leukozyten im entarteten Gewebe. Darüber hinaus ließ sich ein Anstieg von infiltrierenden CD8 positiven Zellen, Makrophagen und natürlichen Killerzellen beobachten.

Insgesamt konnte eine merkliche Immunaktivierung festgestellt werden, was die präklinischen Hypothesen zu dieser Form der Therapie bestätigt. Es scheint sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunität zu aktivieren und im Folgenden eine synergistische Wirkung mit der Chemotherapie zu entfalten.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Zugabe dieser Art der Immuntherapie das Ansprechen verbessert und dem Patienten ein längeres progressionsfreies Überleben ermöglicht. Besonders im Vergleich mit einer Chemotherapie allein, kann von der Kombination der beiden Ansätze deutlich mehr erwartet werden. Dies unterstützt die Hypothese, dass die Impfung für betroffene sinnvoll ist. Letztendlich sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig, um den Nutzen einer standartmäßigen Anwendung zu beweisen.

Das Team selbst schlussfolgert aus ihren Ergebnissen, dass CRS-207 ein spannendes Mittel für Patienten mit Mesotheliom sei. Ihre vorläufigen Ergebnisse seien ermutigend und suggerieren eine überlegene klinische Wirksamkeit, wenn das Bakterium einer Chemotherapie beigefügt wird. Dies legitimiere die weitere Bewertung von CRS-207 in einer randomisierten Studie. Jahan gibt zu verstehen, dass sich eine solche bereits in Planung befindet und noch in diesem Kalenderjahr starten könne.

Text: esanum /pvd

Foto: muratart / Shutterstock.com

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