Atmen und Krebs - Teil 1

Auf zellulärer Ebene spielt Hypoxie eine kritische Rolle in der Entstehung von Krebs. Was hat dies mit der Atmung von Krebspatienten zu tun?

Krebs - Gewebehypoxie durch falsches Atmen

Einführung in die Atemphysiologie

Da die Sauerstoffsättigung normalerweise bereits bei ruhiger Atmung unter Raumluft bei > 97% liegt, wird sie durch eine solche pathologisch intensivierte Luftwechselrate nicht mehr gesteigert.5 Jedoch wird vermehrt Kohlendioxid abgeatmet. Die so entstehende Hypokapnie führt zur Konstriktion von Gefäßen (da CO2 ein potenter Vasodilatator ist) und somit zur schlechteren Oxygenierung der nachgeschalteten Gewebe. Zudem bewirkt ein erniedrigtes CO2 eine Linksverschiebung der Sauerstoffbindungskurve, das bedeutet: eine geringere Bereitschaft des Hämoglobins, Sauerstoff wieder abzugeben (Bohr-Effekt). Auch dies resultiert in einer Verschlechterung des Sauerstoffangebotes für die Zellen und Organe.

Je mehr ein Krebspatient also über die Norm hinaus atmet, desto mehr entfernt er sich von den CO2-Konzentrationen, auf die der Körper eingestellt und optimiert ist und desto nachteiliger wirkt sich dies auf die Sauerstoffversorgung von Herz, Gehirn, Nieren, Leber und vielen weiteren Geweben aus. Eine reduzierte Sauerstoffzufuhr in den Zellen führt zu einem anaeroben mitochondrialen Stoffwechsel, erhöhten Laktatkonzentrationen, Bildung freier Radikale und einer Zellazidose.6

Die Rolle der Gewebehypoxie in der Tumorbiologie

Bereits vor langer Zeit wurde entdeckt, dass die physiologischen Effekte einer Hypoxie und die damit assoziierten Veränderungen in der Mikroumgebung die Mutationsraten erhöhen, zu einem Selektionsvorteil für Zellen führen, bei denen die normalen Signalwege für den programmierten Zelltod defekt sind und zur Entwicklung eines zunehmend invasiven, metastatischen Phänotyps beitragen.6

Normale Zellen sterben unter Hypoxie, aber in Krebszellen finden sich veränderte Signalwege für Proliferation, Angiogenese und Zelltod, die ein Überleben unter hypoxischen Bedingungen ermöglichen. Von all den Proteinen und Transkriptionsfaktoren, die durch Sauerstoffmangel aktiviert werden und verschiedene Gene als Antwort auf die Hypoxie induzieren, war der Hypoxie-induzierbare Faktor-1 (engl. Hypoxia-inducible Factor-1) der erste – was Jahre später mit einem Nobelpreis honoriert wurde. HIF-1 stellte sich in späteren Forschungen als wesentlicher Regulator dafür heraus, dass solide Tumoren unter hypoxischen Bedingungen schnell wachsen.

Hypoxie verschafft Tumorzellen nicht nur einen Wachstumsvorteil, sie wird seit längerem als zentraler Faktor für Aggressivität und Metastasierung angesehen.7 Zudem ist sie mit schlechterer Prognose, Therapieresistenz (auf Strahlen- Chemo- und andere Therapiemodalitäten) und höherer lokaler Rezidivrate assoziiert.8

"Klinische Belege zeigen, dass Tumorhypoxie ein unabhängiger prognostischer Indikator für ein schlechtes Outcome ist. Hypoxische Tumore sind durch veränderte physiologische Prozesse gekennzeichnet, einschließlich vermehrter Angiogenese, vermehrter lokaler Invasion, vermehrter Fernmetastasierung und veränderter apoptotischer Programme", heißt es in einem Review zu Reaktionen auf hypoxischen Stress.9

Ausblick 

Was heißt das nun für Patienten, die bereits fortgeschritten an Krebs erkrankt sind und bei denen an die Stelle eines gesunden Atemmusters (kaum hör- und sichtbare, leichte, langsame, gleichmäßige, Zwerchfellatmung) ein beschleunigtes und schweres Atmen, oft ein Ringen nach Luft getreten ist?
Unser Atemantrieb ist eng an den CO2-Partialdruck geknüpft. So sollte bei abnehmenden CO2-Konzentrationen auch der Atemtrieb abnehmen, die Atemfrequenz also zur Ruhe kommen. Doch bei Menschen mit chronischer Hyperventilation ist auch der Atemantrieb chronisch gesteigert. Durch bewusstes und gezieltes Atemtraining lassen sich CO2-Toleranz, Atemantrieb und somit auch Atemvolumen wieder normalisieren, was im Sinne des oben Gesagten eine bessere Oxygenierung der Gewebe ermöglicht. Im nächsten Teil werden wir auf die Gegenrichtung dieses Zusammenhangs eingehen und eine spannende Studie an Brustkrebspatientinnen vorstellen, bei denen eine auf die Normalisierung der Atmung gerichtete Intervention mit einer sechsmal niedrigeren Sterblichkeit nach mehreren Jahren einherging.

Referenzen:
1. Cancer Heavy Breathing and Dyspnea. https://www.normalbreathing.com/diseases-cancer-respiration/ (2019).
2. Travers, J. et al. Mechanisms of exertional dyspnea in patients with cancer. J Appl Physiol (1985) 104, 57–66 (2008).
3. Chiang, J.-K., Lai, N.-S., Wang, M.-H., Chen, S.-C. & Kao, Y.-H. A proposed prognostic 7-day survival formula for patients with terminal cancer. BMC Public Health 9, 365 (2009).
4. de Miguel Sánchez, C. et al. Palliative performance status, heart rate and respiratory rate as predictive factors of survival time in terminally ill cancer patients. J Pain Symptom Manage 31, 485–492 (2006).
5. Sauerstoffbindungskurve. DocCheck Flexikon https://flexikon.doccheck.com/de/Sauerstoffbindungskurve.
6. Cell Hypoxia: the Prime Cause of Cancer on Cell Level. https://www.normalbreathing.com/diseases-cancer-1-hypoxia/ (2019).
7. Kunz, M. & Ibrahim, S. M. Molecular responses to hypoxia in tumor cells. Molecular Cancer 2, 23 (2003).
8. Evans, S. M. & Koch, C. J. Prognostic significance of tumor oxygenation in humans. Cancer Lett 195, 1–16 (2003).
9. Denko, N. C. et al. Investigating hypoxic tumor physiology through gene expression patterns. Oncogene 22, 5907–5914 (2003).