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Langfristige Olaparib Erhaltungstherapie ist machbar

Olaparib kann synthetische Letalität in Krebszellen mit einer schädlichen BRCA-Mutation induzieren.

Olaparib kann synthetische Letalität in Krebszellen mit einer schädlichen BRCA-Mutation induzieren

Die dritte Zwischenanalyse von Studie 19, die zur FDA/EMA-Zulassung von Olaparib führte, zeigt in Übereinstimmung mit anderen Berichten keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens, weist jedoch die Machbarkeit der langfristigen Erhaltungstherapie mit Olaparib nach. Diese Ergebnisse wurden während einer Unterrichtssitzung beim ASCO Annual Meeting 2016 in Chicago präsentiert.

Olaparib ist ein oraler poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Hemmer, der PARP an Stellen mit DNA-Schäden abfängt. Dadurch wird die Basen-Exzisionsreparatur blockiert, was zum Zerfall der DNA-Replikationsgabeln sowie zu einer Akkumulation von DNA-Doppelstrangbrüchen führt. Tumore mit einer unzureichenden homologen Rekombinationsreparatur, wie z. B. Tumore mit BRCA1/2 Mutationen, sind ausschließlich auf die Basen-Exzisionsreparatur angewiesen, Olaparib induziert in diesen Tumoren synthetische Letalität.

Study 19 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase II Studie (2008 begonnen) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib im Vergleich zu Placebo bei rezidivierten Patienten mit hochgradigem serösem Ovarialkarzinom. Die Studie umfasste 265 Patienten in 82 Prüfzentren in 16 Ländern. BRCA-Tests erwiesen, dass 136 Patienten einen Tumor mit BRCA-Mutation und 118 Patienten einen BRCA-Wildtyp(wt)-Tumor hatten. Die Patienten erhielten eine orale Olaparib-Erhaltungsmonotherapie mit einer Dosis von 2 Mal täglich 400 mg oder ein entsprechendes Placebo. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, vorausgesetzt, dass die Toxizität handhabbar war. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Gesamtüberleben (OS), Sicherheit, Verträglichkeit, die Dauer bis zur ersten weiteren Behandlung (TFST) sowie die Dauer bis zur zweiten weiteren Behandlung (TSST) wurden ebenfalls beurteilt.

Analysen im Jahr 2012 zeigten ein signifikant verbessertes mittleres progressionsfreies Überleben bei allen Patienten, die mit Olaparib im Vergleich zu Placebo behandelt worden waren: 8,4 gegenüber 4,8 Monate (HR=0,35; p < 0,0001). Bei Patienten mit BRCA-Mutationen war der Vorteil hinsichtlich des mittleren progressionsfreien Überlebens selbst noch größer: 11,2 gegenüber. 4,3 Monate (HR=0,18; p < 0,0001). Olaparib erwies sich auch im Hinblick auf die Dauer bis zur ersten weiteren Behandlung oder Tod (TFST) sowie die Dauer bis zur zweiten weiteren Behandlung oder Tod (TSST) als vorteilhaft.

Die Studie war jedoch nicht ausgelegt, um das OS zu beurteilen und Analysen, die nach dem Versterben von 35% und 58% der Patienten erstellt wurden, zeigten keinen signifikanten OS-Vorteil mit Olaparib. Bei dem ASCO-Meeting präsentierte Dr. Lederman (University College London) eine Analyse nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,9 Jahren und nach Versterben von 77% der Patienten. 15 Patienten (11 %, 8 Patienten mit der BRCA-Mutation und 7 Patienten mit BRCA-wt) erhielten auch zum Zeitpunkt der Analyse noch Olaparib. Es wurden keine Sicherheitsbefunde berichtet. Eine alternative statistische Analyse — eine begrenzte Mittelanalyse — zeigte ebenfalls keine statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvortele von Olaparib im Vergleich zum Placebo.

Die Studie hat immer noch keine signifikante OS-Verbesserung mit Olaparib im Vergleich zum Placebo für die Gesamtpopulation oder für die Teilgruppe der Patienten mit einer BRCA-Mutation aufgezeigt. Die aktualisierte Analyse bestätigte den Vorteil der Olaparib-Erhaltungstherapie im Vergleich zum Placebo hinsichtlich der mittleren TFST sowohl in der Gruppe mit BRCA-Mutation (15,6 gegenüber 6,2 Monate; HR 0,32; p < 0,00001) als auch in der BRCA-Wildtyp-Gruppe (12,9 gegenüber 6,9 Monate; HR 0,45; p = 0,00006) und hinsichtlich der mittleren TSST sowohl in der Gruppe mit BRCA-Mutation (22,0 vs. 15,3 Monate; HR 0,41; p = 0,00001) als auch in der BRCA­Wildtypgruppe (17,0 gegenüber 14,7 Monate; HR 0,63; p = 0,02263).