Latenz-aufhebende Substanzen für die Shock-and-Kill-Strategie

Viele Faktoren an der Viruslatenz beteiligt

Latente HI-Viren sind eine Hauptquelle der erneuten Virämie nach einem Therapieabbruch bei HIV-Infizierten. Sie sind die erste Angriffsstelle der so genannten Shock-and-Kill-Strategie. Im Rahmen dieser Strategie wird die Latenz durch Latency Reversing Agents (LRA) aufgehoben. Den derzeitigen Kenntnisstand zu LRA stellte Carine M. van Lint, Universität Libre von Brüssel, Belgien, bei der CROI 2019 im März 2019 in Seattle, Washington, vor.

"Die kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) ist nicht kurativ" so van Lint einleitend. Sobald die Therapie abgesetzt wird, kommt es zu einem raschen Anstieg der Viruskonzentration. Denn HIV1-latente Reservoire werden durch eine cART nicht eliminiert. Vor allem Infizierte CD4+-T-Lymphozyten können als ruhende Zellen ein Reservoir für latente HIV1 bilden. Das Reservoir kann z. B. durch Antigene, Phorbolester, Mitogene oder Zytokine aktiviert werden. Dies ist eine Hauptquelle der erneuten Virämie nach Therapieabbruch. Neben CD4+-Memory-T-Zellen können eine Reihe weiterer Zellpopulationen als Reservoir für latente HI-Viren dienen, wie verschiedene Lymphozyten-Populationen, aktive CD4-positive T-Zellen oder Nicht-T-Zellen wie Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen oder Gewebsmakrophagen. 

Verschiedene therapeutische Ansätze streben eine  Sterilizing Cure (alle vermehrungsfähigen Viren sind eliminiert) an oder eine Functional Cure (oder Remission mit lang anhaltender Kontrolle des HIV ohne cART, ohne klinische Progression und HIV-Transmission) an. Die Remission ist zumindest teilweise von der Größe des Reservoirs abhängig. 

Unter den Heilungsansätzen ist die Shock-and-Kill-Strategie am weitesten erforscht. Hierbei werden latent infizierte Zellen durch einen "Shock" aus der Latenz gerissen. Die Zellen werden also aktiviert, damit sie Viren produzieren. Durch die gleichzeitig weitergeführte cART wird eine Ausbreitung der Infektion durch die neu gebildeten Viren verhindert. In der Kill-Phase können dann die aktivierten Zellen durch virale zytopathische Effekte oder zytolytische Effektormechanismen des Hosts abgetötet werden. 

Latency Reversing Agents reaktivieren latente HI-Viren

Die Latenz ist ein multifaktorielles Phänomen, das durch verschiedene Faktoren kontrolliert und reguliert wird. Die Erforschung der molekularen Grundlage der regulatorischen Mechanismen der Latenz haben zur Identifizierung von Latency Reversing Agents (LRA) geführt. Dies sind kleinmolekulare Substanzen, die oft schon für andere Therapiebereiche entwickelt worden sind und die in der Shock-and-Kill-Strategie dafür benutzt werden, um das latente HIV-Reservoir pharmakologisch zu reaktivieren. Als LRAs wirken verschiedene Substanzklassen. 

Studien an unterschiedlichen Modellen

Die meisten Studien zur Untersuchung des Effekts von LRA auf die HIV-Latenz haben Modelle verwendet, und zwar In-vitro-Modelle mit bestimmten Zell-Linien oder mit Zellen und infektiösem Virus, Ex-vivo-Kulturen von primär infizierten T- oder Non-T-Zellen aus dem peripheren Blut von mit cART-behandelten HIV-Infizierten oder Tiermodelle mit Mäusen oder Affen. "Es ist unsicher, in welchem Ausmaß regulatorische Mechanismen zur Latenz in vivo beitragen. Aber alle diese Modelle zusammen ergänzen sich und können dazu beitragen, ein komplettes Bild des Latenzzustandes in vivo zu erhalten", meinte van Lint. 

Viele Faktoren an der Viruslatenz beteiligt

Van Lints Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass es vermutlich nicht ausreicht, die Reaktivierung über nur einen Mechanismus in Gang zu bringen. Sie ist der Ansicht, dass LRA-Kombinationen erforderlich sind, um über einen Effekt auf verschiedene Latenzmechanismen die virale Transkription gleichzeitig auf verschiedenen Ebenen zu stimulieren. Möglicherweise könnten die einzelnen LRA im Rahmen einer Kombination auch niedriger dosiert werden, was ihre Toxizität verringert. Darüber hinaus spielen die Größe des Virenreservoirs sowie die Integrationsstelle auf der DNA des Wirts eine Rolle. Zudem gibt es Geschlechts-spezifische und Gewebe-spezifische Faktoren.

In klinischen Pilotstudien wurden unterschiedliche Ergebnisse gesehen, die zum Teil im Hinblick auf die Induktion der HIV-1-Transkription ermutigend waren. Allerdings konnte in keiner Studie eine signifikante und anhaltende Verkleinerung des HIV-Reservoirs erreicht werden. "Der Grund für diese Unwirksamkeit muss verstanden werden, um die Shock-Strategie so zu verbessern, dass mit ihr klinische Erfolge erreicht werden können", so van Lint. 

Quelle:
Van Lint CM. The current status of latency reversing agents. CROI 2019, Seattle, Washington, 6. März 209, Abstract 108. http://www.croiconference.org/sessions/current-status-latency-reversing-agents

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