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Leitlinienempfehlungen zur Therapie der Psoriasis vulgaris

<p>11.06..2015 | Die Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) hat sich in den letzten 20 Jahren stark ver&auml;ndert - sowohl in der lokalen als auch in der systemischen Therapie. In folgendem Beitrag geben wir Ihnen einen &Uuml;berblick, welche Behandlungsoptionen in den aktuellen Leitlinien ... mehr</p>

Über diesen Beitrag: Die Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) hat sich in den letzten 20 Jahren stark verändert – sowohl in der lokalen als auch in der systemischen Therapie. In folgendem Beitrag geben wir Ihnen einen Überblick, welche Behandlungsoptionen in den aktuellen Leitlinien der Fachgesellschaften empfohlen werden und wie sie zu bewerten sind.

Calcineurin-Inhibitoren

Die Calcineurin-Inhibitoren werden auch als topische Immunmodulatoren oder Makrolide bezeichnet. In Deutschland sind die beiden Wirkstoffe Tacrolimus (Protopic®) und Pimecrolimus (Elidel®) zugelassen, allerdings bisher nur zur Behandlung des atopischen Ekzems.

Im Off-label-use werden sie auch zur Lokalbehandlung der Plaque-Psoriasis eingesetzt. Die Leitlinien-Autoren halten das dort für erwägenswert, wo Glukokortikoide eher nicht in Frage kommen. Etwa bei Läsionen im Gesicht, an intertriginösen Stellen oder im Genito-Anal-Bereich. Am übrigen Körper wird die Anwendung der Calcineurin-Inhibitoren dagegen nicht empfohlen, angesichts bestehender Therapiealternativen, mangelnder Datenlage und fehlender Zulassung.

Die Nebenwirkungen (v.a. Brennen, Juckreiz, Entzündungserscheinungen, Infektionen der Haut) sind im Auge zu behalten. Wichtige relative Gegenanzeigen sind Hautinfektionen, Immunsuppression, Schwangerschaft und Stillzeit.

Mit dem klinischen Wirkungseintritt ist nach etwa zwei Wochen zu rechnen. Nach 6-12 Wochen weisen 40-50 % der Patienten in Studien eine deutliche Verbesserung oder vollständige Abheilung der Läsionen auf.

Über eine Kombinationstherapie der Psoriasis mit Calcineurin-Inhibitoren und anderen topischen oder systemischen Behandlungsansätzen liegen keine Studiendaten vor. Eine Kombination mit UV-Licht verbietet sich wegen tierexperimenteller Hinweise auf eine erhöhte epitheliale Tumorgefahr.

Dithranol

Dithranol, ein synthetisches Teerderivat, war vor dem Aufkommen der Glukokortikoide und Vitamin-D3-Analoga bis in die frühen 1980er Jahre europaweit das führende Lokaltherapeutikum gegen Psoriasis vulgaris. Heute wird es vor allem im stationären Bereich als Rezeptur angewendet und dafür auch in der Leitlinie empfohlen. Für den ambulanten Bereich stehen die Präparate Psoralon®, Psoradexan®, Micanol® zur Verfügung. Die Handhabbarkeit für den Patienten limitiert allerdings den ambulanten Einsatz, den die Leitlinie lediglich für erwägenswert hält.

Der Wirkungseintritt zeigt sich üblicherweise nach 2-3 Wochen. Als Kontrollparameter sollten Sie bzw. Ihr Patient auf die Intensität der Hautirritation achten. Die Behandlung erfolgt über 4-8 Wochen. Je nach klinischem Setting und Patientenerfahrung als Minuten- bzw. Kurzkontakttherapie oder „klassisch“ ohne anschließendes Abwaschen der Salbe.

Die Ansprechraten sind vergleichsweise gut. Eine deutliche Besserung bis hin zur Totalremission stellt sich nach Studienlage bei 30-70% der Patienten ein. Bei schwereren Formen der Plaque-Psoriasis verbessert eine Kombination sowohl mit Phototherapien als auch mit anderen Topika (Calcipotriol) das Ergebnis.

Die Therapiesicherheit ist hoch. Die Nebenwirkungen sind nur lokaler Natur und halten sich in Form von Brennen, Rötung und vorübergehender Braunfärbung im Rahmen. Absolut kontraindiziert ist Dithranol bei erythrodermischer Psoriasis, Psoriasis pustulosa und Psoriasisherden in der Nähe der Schleimhäute oder der Augen.

Dithranol  wird auch als Anthralin oder Cignolin bezeichnet.

Glukokortikosteroide

Seit über einem halben Jahrhundert werden Glukokortikoide zur Behandlung von Hautkrankheiten topisch angewandt. Die gute Wirksamkeit ist auf höchstem Evidenzniveau belegt. Die Leitlinie verzeichnet eine starke Empfehlung für die Kortikoide der Wirkstoffklasse III und eine Kann-Empfehlung für die Wirkstoffklasse IV, die zwar stärker wirksam, dafür aber (zumindest theoretisch) auch risikoträchtiger für unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind.

Der Wirkungseintritt ist bereits nach 1-2 Wochen zu erwarten. Spezifischer Kontrollparameter bedarf es nicht. Ein typisches Therapieprotokoll sieht eine dreiwöchige Phase mit ein- bis zweimaliger Applikation und ein anschließendes Ausschleichen über zwei Wochen vor.

Durch Kombination der topischen Kortikoide mit anderen lokalen oder systemischen Therapeutika kann ihre Wirksamkeit erhöht werden. Das gilt u.a. für Salicylsäure und topische Vitamin-D3-Analoga, deren Einsatz in fixen Kombinationspräparaten mit den Steroiden gebräuchlich ist.

Zu möglichen Nebenwirkungen zählen u.a. Brennen, Juckreiz, Rötung und Bläschenbildung. Unerwünschte Langzeiteffekte wie Hautatrophien oder Teleangiektasien sollten vermieden werden, da sie nicht reversibel und nur schlecht behandelbar sind. Ein Blick in die aktuelle Fachinformation zur korrekten Anleitung des Patienten empfiehlt sich.

Im Gesichts-, Genital-, Hals- und Körperfaltenbereich ist der Kortikoid-Einsatz wegen der erhöhten Hautempfindlichkeit zu meiden. Ein vorsichtiges Vorgehen ist während Schwangerschaft und Stillzeit geboten, es besteht aber kein teratogenes Risiko. Ansonsten sind die Glukokortikoide unkompliziert und günstig in der Anwendung. Die weit verbreitete Kortisonphobie kann allerdings eine intensive Patientenberatung erfordern.  

Steinkohlenteer

Ungeachtet der Tatsache, dass sich auf dem deutschen Arzneimittelmarkt gegenwärtig noch zahlreiche Fertigpräparate mit Steinkohlenteer befinden, ist dessen Bedeutung eher von historischer Natur. Die Leitlinienautoren halten den Einsatz dieser Substanz zur Monotherapie der Psoriasis vulgaris jedenfalls für obsolet und allenfalls in Kombination mit UV-Licht für ausnahmsweise erwägenswert.

Der genaue Wirkmechanismus von Steinkohlenteer ist unklar. Der Evidenzgrad der wissenschaftlichen Beurteilung ist der schlechteste unter allen in der Leitlinie aufgeführten Therapeutika. Auch bei seiner belegten Wirksamkeit schneidet das Teerprodukt vergleichsweise schlechter ab. Sein effektiver Zusatznutzen bei kombinierter gegenüber einer alleinigen Phototherapie ist nicht gesichert.

Farbe und Geruch dieses Kohle-Destillationsproduktes sind für den Patienten tendenziell abschreckend und die Gefahren einer Photosensibilisierung und des karzinogenen Risikos tendenziell bedrohlich. Das macht eine entsprechende Aufklärung und Vorsichts- bzw. Kontrollmaßnahmen während und nach der Behandlung erforderlich. Eine Langzeitanwendung über vier Wochen hinaus verbietet sich ebenso wie der Einsatz in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei speziellen Hautsituationen.

Tazaroten

Der S3-Leitlinie zufolge kann die topische Anwendung von Tazaroten zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Psoriasis erwogen werden. Sein Einsatz ist allerdings durch die Tatsache limitiert, dass dieses potente Retinoid der dritten Generation in Deutschland zwar zugelassen ist, aber nicht mehr vertrieben wird. Der Bezug muss also über eine Auslandsapotheke erfolgen.

Die Wirkung beginnt rasch nach 1-2 Wochen und führt nach zwölf Wochen bei der Hälfte der Patienten zu einer mindestens 50%igen Verbesserung der Hautläsionen. Der Therapieerfolg hält bis zu drei Monate nach Behandlungsende an. Optimiert wird er durch die Kombination mit topischen Kortikoiden, die sich gleichzeitig mildernd auf die häufig zu beobachtenden Hautirritationen auswirken.

Systemische Nebenwirkungen sind, anders als bei oralen Retinoiden, nicht zu befürchten. Schwangerschaft und Stillzeit sind absolute Kontraindikationen. Auf ausreichenden UV-Lichtschutz während der Behandlung ist zu achten.

Vitamin D3 und Analoga

Vitamin-D3-Analoga sind seit über zwei Jahrzehnten in Deutschland zur lokalen Behandlung der leichten bis mittelschweren Plaque-Psoriasis zugelassen. Der erste Vertreter dieser Wirkstoffgruppe war das Calcipotriol (Psorcutan®, Daivonex®). Tacalcitol (Curatoderm®) und das natürliche Vitamin-D3-Molekül Calcitriol (Silkis®) folgten.

Die Leitlinienempfehlung beruht auf einem starken Konsens. Das gilt für die Monotherapie ebenso wie für die fixe Kombination mit Glukokortikoiden bzw. Betamethason, das gleichzeitig die Verträglichkeit verbessert  (Daivobet®, Psorcutan® Beta).

Die klinische Wirkung setzt nach 1-2 Wochen ein. Bei 30-50% der Behandelten kommt es gemäß Studienlage nach 4-6 Wochen zu einer deutlichen Verbesserung bis vollständigen Abheilung der Läsionen. Calcitriol und Calcipotriol scheinen dabei gleich wirksam zu sein. Bei schwerer Psoriasis bewirkt die topische Vitamin-D3-Applikation in Verbindung mit einer systemischen Ciclosporin-Therapie einen synergistischen Effekt.

Hautirritationen wie Rötung, Juckreiz und Brennen treten häufig auf. Sie sind in der Regel schnell reversibel, wenn die Behandlung zurückgefahren oder kurzfristig gestoppt wird. Mit einer Hyperkalzämie ist bei topischer Anwendung kaum zu rechnen. Bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten wie Thiazid-Diuretika oder schweren Erkrankungen von Leber oder Niere ist allerdings Vorsicht bzw. die Kontrolle des Serumkalziumspiegels angebracht. Eine Kombination mit salicylathaltigen Präparaten inaktiviert übrigens die Vitamin-Wirkung.

Phototherapie

Die Phototherapie ist eine Domäne des Hautarztes, die hohe Ansprüche an seine klinische Erfahrung stellt. Seit über einem halben Jahrhundert werden Erfahrungen mit dieser Behandlungsmethode gesammelt. Die sind teilweise so gut, dass sie trotz des beträchtlichen Aufwands für Arzt und Patient auch heute noch ihre Anhänger hat. Auf jeden Fall auch auf Seiten der Kostenträger, aus deren Perspektive sich ein gutes Kosten-Nutzen-Verhältnis ergibt.

Verschiedene Modalitäten stehen mit unterschiedlichen Dosierungsschemata zur Verfügung:

Eine starke Leitlinienempfehlung gibt es zugunsten von UV-B und PUVA für die Induktionstherapie bei mittelschwerer und schwerer Psoriasis vulgaris, vor allem bei großflächiger Erkrankung. Die Wirkung setzt nach etwa 1-2 Wochen ein und führt nach 4-6 Wochen bei 50-75% der Patienten zu einer 75%igen PASI-Reduktion (PASI = Psoriasis Area and Severity Index).

Von einer PUVA profitieren nach Studienlage sogar 75-100% der Behandelten. Trotz dieser besseren Wirksamkeit benennt die Leitlinie die Schmalspektrum-UVB-Behandlung als Phototherapie der ersten Wahl. Begründet wird das mit der besseren Handhabung und dem geringeren Krebsrisiko.

Es gibt noch zwei Kann-Empfehlungen: für den Einsatz des Excimer-Lasers zur gezielten Behandlung einzelner psoriatischer Plaques und für die Kombination mit topischen Vitamin-D3-Derivaten zur Verbesserung der Ansprechrate. Für die gebräuchliche Kombination mit Dithranol und Kortikoiden gilt das nur dank der klinischen Erfahrung, nicht aufgrund der Studienevidenz.

Erytheme, Juckreiz und Hyperpigmentierung treten sehr häufig auf, Übelkeit nur bei oraler PUVA. Hauptgefahr ist die Entwicklung einer Dermatitis solaris durch Überdosierung. Eine engmaschige klinische Kontrolle des Patienten während der Behandlung ist deshalb erforderlich. Das kanzerogene Risiko ist für die orale PUVA gesichert und bei lokaler PUVA und UV-B wahrscheinlich. Für eine Langzeitanwendung ist die Phototherapie nicht geeignet. Zu beachten bzw. zu vermeiden sind Interaktionen mit photosensibilisierenden Arzneimitteln.

Adalimumab

Adalimumab (Humira®) ist in Deutschland seit 2005 gegen Psoriasis-Arthritis und seit 2007 gegen Psoriasis vulgaris zugelassen. Der humane monoklonale Antikörper vom Immunglobulin-Typ IgG1 hemmt durch Bindung an  den Tumornekrosefaktor (TNF-α) dessen biologische Wirkung. Die Applikation erfolgt subkutan, ggf. auch durch einen Angehörigen.

Ein klinischer Effekt ist nach 4-8 Wochen zu erwarten, die volle Wirksamkeit nach 12-16 Wochen. Bei bis zu 80% der Patienten wird nach Studienlage eine PASI-75-Reduktion erreicht. Damit zählt Adalimumab zu den wirksamsten Antipsoriatika und erhält eine starke Leitlinienempfehlung. Die  gilt vor allem dann, wenn die konventionellen Therapieformen nicht erfolgreich, unverträglich oder kontraindiziert sind.

Adalimumab ist zur Langzeittherapie geeignet. Besonders sinnvoll ist sein Einsatz bei gleichzeitigem Vorliegen einer Psoriasis-Arthritis.

Adalimumab ist als Second-Line-Medikament indiziert. Die Jahrestherapiekosten bewegen sich im fünfstelligen Bereich. Die Zulassung von Adalimumab bezieht sich auf Erwachsene, bei Kindern liegen keine Erfahrungen mit dem TNF-α-Blocker vor.

Bezüglich der Sicherheit ist vor allem die Gefahr schwerer Infekte zu beachten. Die Monitoring-Maßnahmen vor und während der Behandlung betreffen neben der Überwachung von Leberparametern den Ausschluss von Infektionen (u.a. Tuberkulose). Auch eine Konzeption ist auszuschließen. Ein teratogenes Risiko ist zwar nicht bekannt, trotzdem gelten Schwangerschaft (bis 5 Monate nach der Behandlung) und Stillzeit als absolute Kontraindikation. Das trifft auch auf eine schwere Herzinsuffizienz (NYHA Grad III-IV) zu. Sehr häufig sind Reaktionen an der Injektionsstelle und Infektionen der oberen Atemwege zu beobachten. In die Kategorie „häufig“ fallen Nebenwirkungen wie Pneumonie, Bronchitis, virale Infektionen (Herpes, Zoster), Kopfschmerzen, Exantheme, Psoriasis, Haarausfall,  Arthritis und Erhöhungen der Leberwerte.

Ciclosporin

Der Wirkstoff Ciclosporin (ursprünglich noch mit dem Zusatz „A“ bezeichnet) ist seit über zwei Jahrzehnten in der Psoriasis-Behandlung im Einsatz, mit sinkender Bedeutung. Das zyklische Peptid aus 11 Aminosäuren wurde in den Sporen einer Bodenschimmelart entdeckt. Es hemmt im Rahmen komplexer biochemischer Vorgänge letztlich die Produktion wichtiger immunologischer Botenstoffe vor allem in T-Zellen. Ciclosporin wirkt damit als selektives Immunsuppressivum und tut dies reversibel und ohne myelotoxische oder mutagene Auswirkungen.

Ciclosporin wird vor allem für die Induktionstherapie der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis empfohlen, aufgrund der kumulativen Risiken (v.a. Nephrotoxizität, Blutdruckerhöhung, Malignomgefahr) weniger für die mehrjährige Langzeitanwendung. Es sind auch entsprechende Kontraindikationen für den Ciclosporin-Einsatz zu beachten.

Gerade im Hinblick auf die neuartigen Biologika kann Ciclosporin mittlerweile zu den konventionellen Therapieverfahren gerechnet werden. Die klinische Wirksamkeit zeigt sich nach 6-12 Wochen und erreicht nach 24 Wochen ihren Höhepunkt. Dosisabhängig wird den Studiendaten zufolge bei einem Drittel bis der Hälfte aller Behandelten eine PASI-Reduktion um 75% erzielt.

Auch die Rate der unerwünschten Wirkungen ist dosisabhängig. Zu den typischen Nebenwirkungen zählen u.a. Blutdruckanstieg, Leberfunktionsstörung, Übelkeit, Inappetenz und gastrointestinale Beschwerden.

Im Unterschied zu anderen antipsoriatischen Systemtherapeutika sind bei Ciclosporin besonders die zahlreichen Arzneimittelinteraktionen zu beachten. Im Wechselspiel mit Statinen etwa ergibt sich ein erhöhtes Risiko für Myopathien. Ein sorgfältiges Medikamentenmanagement ist ebenso obligat wie eine umfassende Anamnese und klinische sowie labordiagnostische Kontrollen vor und während der Behandlung.

Die Kombination mit topischen Präparaten wird in der Leitlinie ausdrücklich empfohlen. Obsolet ist dagegen die gleichzeitige Anwendung von UV-Licht oder die systemische Gabe von Retinoiden. Bestimmte Systemtherapeutika wie Methotrexat, Mykophenolat-Mofetil (CellCept®) oder Fumarsäureester können in der Kombinationstherapie bei entsprechend schwer betroffenen Patienten die klinische Wirksamkeit wohl erhöhen.

Etanercept

Etanercept (Enbrel® u.a.) ist seit gut einem Jahrzehnt zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis und der Psoriasis vulgaris bei Erwachsenen zugelassen, seit 2008 auch für Kinder. Das Fusionsprotein bindet an lösliches TNF-α. Es blockiert damit dessen Stimulation der Entzündungskaskade und wirkt auf diese Weise antiinflammatorisch und immunsuppressiv.

Die Mehrheit der Leitlinienautoren betrachtet Etanercept in der höheren Dosierung als stark und in der niedrigeren Dosierung als einfach empfehlenswert. Mit dem Second-Line-Therapie-Zusatz, der da lautet: „vor allem wenn andere Therapieformen keinen ausreichenden Therapieerfolg gezeigt haben, unverträglich oder kontraindiziert sind."

Der klinische Wirkungseintritt ist nach 6-12 Wochen zu erwarten, die maximale Wirksamkeit nach 24 Wochen. Die Studienergebnisse weisen, je nach Dosierung, bei einem Drittel bis der Hälfte der Patienten ein PASI-75-Ansprechen auf.

Etanercept wird subkutan verabreicht und eignet sich zur Langzeitbehandlung. Während dieser kann es in einigen Fällen noch zu einer Verbesserung der Wirksamkeit kommen. Bei gleichzeitig bestehender Psoriasis-Arthritis ist der Einsatz von Etanercept besonders sinnvoll. Die Kombination mit Methotrexat (MTX) oder Acitretin kann synergistische Effekte zeugen.

Die Behandlung mit Etanercept ist vergleichsweise einfach und praktikabel, erfordert aber ein sorgfältiges Kontrollmanagement. Die Hauptgefahr sind schwere Infektionen. Die Nebenwirkungen betreffen in erster Linie lokale Reaktionen an der Einstichstelle,  Atemwegs- und Hautinfektionen sowie Juckreiz. Als Kontrollparameter sollten Blutbild und Leberwerte vor und während der Behandlung erfasst werden. Antikörper gegen Etanercept wurden bei bis zu 6% der Patienten festgestellt. Sie scheinen das Wirk- und Sicherheitsprofil der Substanz aber nicht zu beeinflussen. Absolute Kontraindikationen sind Herzinsuffizienz (NYHA Grad III – IV), schwere Infektionen (u.a. Tuberkulose-Ausschluss!), Schwangerschaft und Stillzeit.

Fumarsäureester

Nahezu 90% aller Psoriasis-Patienten erhalten irgendwann im Laufe ihrer Behandlung ein Fumarsäureester-Präparat. Dabei wurzelt das ärztliche Vertrauen in diese Therapeutika vor allem in der klinischen Erfahrung und weniger im wissenschaftlich dokumentierten Nachweis. Bereits seit einem halben Jahrhundert findet diese Substanzgruppe in Form von Individualrezepturen Verwendung in der Behandlung der Schuppenflechte. Die Erstzulassung für das Fertigarzneimittel Fumaderm® erfolgte in Deutschland 1995, zunächst für die schwere Form der Psoriasis vulgaris, über ein Jahrzehnt später auch für die mittelschwere Erkrankung.

Der eigentliche Wirkstoff ist Dimethylfumarat (DMF). Über eine Erhöhung des Glutathion-Spiegels und Beeinflussung des intrazellulären Redoxpotenzials führt er letztlich zu einer Vielzahl immunologischer Effekte, allen voran eine starke Entzündungshemmung.

Der Hautbefund bessert sich üblicherweise nach etwa sechs Wochen. Bei 50-70% der Patienten wird das PASI-75-Kriterium am Ende der 16wöchigen Induktionsphase erreicht. Die Leitlinienautoren sprechen eine Kann-Empfehlung für die Fumarsäureester aus.

Als Kontrollparameter sollten Sie das Serum-Kreatinin, die Transaminasen/yGT, das Differenzialblutbild (Cave: Lymphopenie!) und den Urinstatus im Blick haben.

Als limitierender Faktor der Fumarsäureester-Therapie erweisen sich mitunter ihre Nebenwirkungen. Gastrointestinale Beschwerden treten vor allem in den ersten Behandlungswochen bei über 60% der Patienten auf. Ein Tipp zur Verbesserung der Verträglichkeit ist die Tabletteneinnahme zusammen mit Milch. Verschiedenartige Flush-Symptome stellen sich ebenfalls sehr häufig ein. Hier kann Acetylsalicylsäure Abhilfe schaffen.

Vorteilhaft an den Fumarsäureestern ist ihre geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen. Sie können auch mit allen topischen Antipsoriatika und in den ersten drei Wochen der Induktionsbehandlung mit UV-B und PUVA kombiniert werden. Von der Kombination mit Systemtherapeutika wird dagegen abgeraten.

Infliximab

Der TNF-α-Blocker Infliximab (Remicade®) wurde zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis in Deutschland 2004  zugelassen und ein Jahr später auch für die Plaque-Psoriasis. Als monoklonaler Antikörper vom Immunglobulin IgG1-Typ mit mensch- und mausspezifischen Proteinanteilen bindet er sowohl an lösliche als auch transmembranöse und rezeptorgebundene Moleküle des Tumornekrosefaktors. Dadurch wird einerseits dessen proinflammatorische Aktivität neutralisiert, andererseits werden die von der Membranbindung betroffenen Zellen auf immunologischem bzw. apoptotischem Weg eliminiert.

Infliximab ist eines der stärksten Antipsoriatika in der Induktionsphase. Die Wirksamkeit macht sich bereits nach 1-2 Wochen klinisch bemerkbar. Laut Studienergebnissen wird ein deutlich positiver Hautbefund (PASI-Reduktion um 75%) bei üblicher Intervalldosierung nach  zehn Wochen bei etwa 75-88% der Behandelten beobachtet. Die positive Leitlinienempfehlung als Second-Line-Therapeutikum basiert auf höchstem Evidenzniveau.

Infliximab ist auch zur Langzeittherapie geeignet. Dabei ist in manchen Fällen mit einer Abnahme seiner Wirksamkeit wegen Antikörperbildung zu rechnen. Besonders sinnvoll ist der Einsatz des TNF-Blockers, wenn gleichzeitig auch eine Psoriasis-Arthritis vorliegt. Die Wirksamkeit von Infliximab bei Nagelbeteiligung ist belegt und für Sonderformen wie die Psoriasis-Erythrodermie und die pustulöse Psoriasis wahrscheinlich.

Infliximab wird per Infusion verabreicht. Zu Beginn wird die Infusion nach zwei und sechs Wochen, zur Erhaltung dann alle acht Wochen wiederholt. Was für den Patienten praktisch ist, bedeutet für den Arzt einen erhöhten Aufwand durch das Infusionsmanagement.

Akute Infusionsreaktionen sind häufig, aber meist milder Natur.  Frösteln, Kopfschmerzen, Flushing, Übelkeit, Dyspnoe oder Infiltration an der Infusionsstelle sind typische Erscheinungen. Es bedarf in jedem Fall einer üblichen Notfallausrüstung und der Kontrolle des Patienten während und noch eine Stunde nach der Infusion.

Für die Infusionsreaktionen sind nicht allein Infliximab-spezifische Antikörper des Patienten verantwortlich, sie erhöhen aber das Risiko. Durch die gleichzeitige Gabe von Methotrexat kann die Antikörperbildung gegen Infliximab vermindert werden. Bei unregelmäßiger Applikation sind Infusionsreaktionen wahrscheinlicher als bei kontinuierlicher Intervalltherapie alle acht Wochen.

Eine weitere, schlimmstenfalls tödliche Gefahr ist die Ausbildung schwerer Infektionen während der Immunsuppression durch Infliximab. Entsprechende Sicherheits-, Kontroll- und Aufklärungsmaßnahmen vor und während der Behandlung mit dem TNF-Blocker sind deshalb zu beachten. Das gilt auch für die lange Halbwertszeit von Infliximab, das erst nach sechs Monaten komplett ausgeschieden ist.

Zu häufigeren Nebenwirkungen zählen ferner u.a. Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Hyperhidrose, Sebostase und erhöhte Lebertransaminasen.

Absolute Gegenanzeigen sind: Herzinsuffizienz NYHA Grad III-IV, bekannte Überempfindlichkeit gegen Mausproteine, präexistente Tuberkulose oder andere schwere Infektionen, Schwangerschaft und Stillzeit.

Methotrexat

Bereits 1971 wurde das Folsäure-Analogon Methotrexat (MTX) in den USA zugelassen, 20 Jahre später erstmals auch in Deutschland. Als kompetitiver Enzymhemmer blockiert MTX über einen Folsäure-Antagonismus den C1-Stoffwechsel. MTX erzeugt auf diese Weise antiproliferative und immunmodulierende Effekte. Der genaue Wirkmechanismus gegen Psoriasis ist allerdings noch unbekannt. Durch Zufuhr von Tetrahydrofolsäure kann der gehemmte C1-Stoffwechsel wieder in Gang gesetzt werden.

MTX beginnt nach 4-8 Wochen zu wirken. Die klinische Erfahrung mit dieser Substanz ist weitaus größer als die in Studien gesammelten Wirksamkeits- und Sicherheitsbefunde. Die Besserungsraten fallen in neueren Monotherapiestudien schlechter aus als in früheren Untersuchungen. Nach 16 Wochen weist etwa ein Viertel bis die Hälfte der Behandelten einen deutlich gebesserten Hautbefund (PASI 75) auf.

MTX erhält in der Leitlinie eine Kann-Empfehlung. Es dient vor allem zur Behandlung von schwerer, therapieresistenter Plaque-Psoriasis sowie von pustulösen und erythrodermischen Formen der Schuppenflechte. MTX wird als geeignet zur Langzeitbehandlung betrachtet und ist – aus Kostenträgersicht erfreulich – sehr kostengünstig. Sein Einsatz ist bei gleichzeitig vorliegender Psoriasis-Arthritis sinnvoll. Es kann mit TNF-α-Blockern kombiniert werden.

Verschiedene sicherheitsrelevante Aspekte schränken die klinische Anwendung von MTX ein. Dazu zählen neben zahlreichen Arzneimittelinteraktionen sehr seltene, aber schwere Fälle von Idiosynkrasien. Im Vordergrund der Sicherheitsbedenken steht die potenzielle Hepatotoxizität einer MTX-Behandlung. Ob das Risiko tatsächlich vom Überschreiten einer kumulativen Dosis von 1,5 g MTX abhängt oder dosisunabhängig besteht, ist nicht einhellig geklärt. Zur Risikobewertung werden heute jedenfalls Bildgebung und Serumbestimmung des aminoterminalen Propeptids von Typ III-Prokollagen (PIIINP) empfohlen und nicht mehr die Leberbiopsie.

Neben Leberfibrose oder Leberzirrhose zählen auch Pneumonie/Alveolitis, Knochenmarksuppression und Nierenschädigung zu den schwerwiegenden, wenngleich seltenen Nebenwirkungen. Häufig werden dagegen Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen und ein Transaminasen-Anstieg beobachtet. Der sehr häufige Haarausfall ist reversibel.

MTX wird oral oder parenteral verabreicht. Der Applikationsweg scheint weder die Effektivität noch die Toxizität maßgeblich zu beeinflussen. Wegen der individuell variablen Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe wird aber zur Injektion geraten. Zur Abmilderung von Nebenwirkungen kann Folsäure am Folgetag (24 Stunden Abstand) nach der MTX-Applikation eingenommen werden.

Als relevante Gegenanzeigen gelten u.a. Leber- und Nierenfunktionsstörungen, chronisch kongestive Kardiomyopathie, Diabetes mellitus, schwere Infektionen inklusive Tbc, Kinderwunsch (beidgeschlechtlich), Schwangerschaft und Stillzeit.

Zum Therapiemanagement mit MTX gehören diverse Untersuchungs- und Kontrollmaßnahmen vor und während der Behandlung. Auch die Aufklärung des Patienten ist wichtig. Die betrifft u.a. die konsequente Meidung von Alkohol und die konsequente Antikonzeption – auch für Männer (Kondompflicht) – bis drei Monate nach Therapieende.

Retinoide

Retinoide werden seit den 1970er Jahren in der Behandlung der Plaque-Psoriasis eingesetzt. Seit 1988 ist nur noch Acitretin (Neotigason®) als Vertreter dieser Vitamin-A-Abkömmlinge in Deutschland im Handel.

Der Wirkmechanismus der Retinoide ist bisher nicht genau bekannt. Bei der Wirksamkeit ist zwischen einem Niedrig- und einem Hochdosisbereich zu unterscheiden. Den Nutzen der Retinoide für die systemische Monotherapie der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris bewertet die Leitlinie anhand der verfügbaren Studienlage als nicht zufriedenstellend. Acitretin in niedriger Dosierung wird deshalb aufgrund mangelnder Wirksamkeit nicht empfohlen. Die zunehmende Effektivität in höherer Dosierung wird häufig durch verstärkte unerwünschte Arzneimittelwirkungen erkauft. Dazu zählen vor allem eine Xerose der Haut und Schleimhäute als Erscheinungen einer A-Hypervitaminose und eine Cheilitis. Auch Bindehautentzündung(Cave: Kontaktlinsen), Haarausfall und erhöhte Photosensibilität sind häufige Nebenwirkungen.

Zu den absoluten Gegenanzeigen zählen schwerwiegende Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Kinderwunsch. Die Anwendung von Acitretin wird durch seine Teratogenität stark eingeschränkt. Schwangerschaftstests sind monatlich erforderlich und nach Absetzen der Therapie muss noch zwei Jahre lang verhütet werden. Acitretin wird deshalb bei gebärfähigen Frauen generell nicht empfohlen.

Vorteilhafter als bei der Monotherapie sieht es dank synergistischer Effekte mit der Kombination von Retinoiden und UV-Licht aus, möglicherweise auch mit TNF-Inhibitoren. Die wissenschaftlichen Belege dafür sind aber für ein positives Votum bisher nicht ausreichend. Besonders wirksam  sind die Retinoide bei der Behandlung der psoriatischen Erythrodermie.

Ustekinumab

Ustekinumab (Stelara®) wurde in Deutschland erstmals 2009 zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten als Second-Line-Therapeutikum zugelassen. Es kommt also zum Einsatz, wenn andere systemische Behandlungsverfahren einschließlich Ciclosporin, MTX und PUVA nicht angesprochen haben, nicht angezeigt sind oder nicht vertragen werden. Der rekombinante, menschliche IgG1-Antikörper bindet an eine gemeinsame Untereinheit der Zytokine IL-12 und IL-23 und hemmt damit letztlich die Ausreifung und Vermehrung von Th1- und Th17-Zellen.

Ustekinumab wird subkutan appliziert. Das ist prinzipiell auch per Selbstinjektion möglich, sollte angesichts des kostspieligen Agens aber lieber durch die hautärztliche Hand erfolgen. Die Jahrestherapiekosten bewegen sich im fünfstelligen Bereich. Die Zahl der jährlichen Injektionen lässt sich dagegen an einer Hand abzählen.

Nach erfolgter Initialdosis (Woche 0 und 4) wird der Antikörper nur alle zwölf Wochen verabreicht. Das macht die Sache für Arzt und Patient sehr praktikabel. Die klinische Wirkung tritt normalerweise nach 6-12 Wochen in Erscheinung. Bei manchen Patienten entfaltet sie sich erst nach sechs Monaten zu voller Stärke. Die Ansprechrate (PASI 75) wird gemäß Studienauswertung nach zwölf Wochen überschlägig auf 67% beziffert. Für ein schlechtes Ansprechen können möglicherweise neutralisierende Antikörper verantwortlich sein.

Ustekinumab erhält in der Leitlinie eine starke Empfehlung. Es ist auch zur Langzeittherapie geeignet. Die Kombination mit topischen Antipsoriatika erscheint möglich und sinnvoll, entbehrt allerdings bisher einer wissenschaftlich dokumentierten Grundlage.

Eine vorbestehende Tuberkulose oder andere schwere Infektionskrankheiten sind eine absolute Kontraindikation für Ustekinumab. Das gilt aufgrund mangelnder Kenntnisse auch für Schwangerschaft und Stillzeit. Vor einer Lebendimmunisierung muss eine Therapiepause von mindestens 15 Wochen vor und zwei Wochen nach der Impfung eingehalten werden.

Beim Blick auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen stehen ebenfalls die Infektionen im Vordergrund. Für ein erhöhtes Infektionsrisiko gibt es derzeit keine eindeutigen Hinweise. In den klinischen Studien lag die Rate für diese und andere Nebenwirkungen unter Ustekinumab weitgehend im Bereich der Placebo-Gruppe. Allerdings beschränken sich die bisherigen Erkenntnisse auf zeitlich überschaubare Erfahrungen bei einigen tausend Patienten. Die Langzeitbeobachtungen bei größeren Patientenkollektiven bleiben abzuwarten.

Klimatherapie

Klinische Erfahrungen mit der Klimatherapie gibt es in Deutschland seit über 200 Jahren. Ihre heilsame Wirkung auf die Psoriasis vulgaris beruht auf den bekannten Effekten von UV-Licht. Die Wirkungsweise der häufig kombinierten Balneotherapie ist dagegen noch weithin unbekannt. Chemische, thermische und mechanische Effekte mit immunologischer Relevanz werden diskutiert.

Die wissenschaftliche Beurteilungsgrundlage der Klimatherapie ist mit einem Evidenzniveau von 3 mäßig. Während einer mehrwöchigen Therapie am Toten Meer wurden Ansprechraten für einen deutlich verbesserten Hautbefund (PASI 75) zwischen 55% (zwei Wochen) und 76% (vier Wochen) dokumentiert. Die Leitlinienautoren vergeben für „die Integration von Klimatherapien z.B. am Toten Meer in das Behandlungskonzept von Patienten mit über Jahre bestehender therapiebedürftiger Psoriasis vulgaris“ eine Kann-Empfehlung. Für die Akutbehandlung bzw. Kurzzeittherapie wird sie nicht empfohlen.

Psychosoziale Therapie

Die psychosoziale Therapie der Psoriasis vulgaris dient nach Leitlinienauffassung in erster Linie zur Verbesserung der Lebensqualität. Systematisch untersucht wurde dieser Aspekt bisher aber offenbar noch nicht.

Im Rahmen eines Psoriasis-Symptom-Managements bzw. einer Patientenschulung erfolgt die psychosoziale Behandlung (aus dermatologischer Sicht) grundsätzlich in Kombination mit einer topischen oder systemischen Pharmakotherapie. Eine positive Wirkung kann sich durch direkte Effekte auf die Hautsymptomatik und durch indirekte Effekte über eine verbesserte Compliance und Selbstverantwortlichkeit ergeben. Die direkte Wirkung – etwa durch Stressreduktion – ist zwar empirisch noch nicht belegt, pathophysiologisch aber gut nachvollziehbar. 

Das Evidenzniveau der in die Leitlinienbeurteilung eingeschlossenen Studien bewegt sich mit 4 auf der untersten Stufe. Kritisiert werden neben dem niedrigen Evidenzgrad eine erhebliche Stichprobenselektion und hohe Dropout-Raten. Die Wirksamkeit der additiven psychosozialen Behandlung möchten die Leitlinienautoren nicht abschließend beurteilen. Stattdessen begnügen sie sich mit der allgemeinen Empfehlung, bei jedem Psoriasis-Patienten die möglichen Auswirkungen der Erkrankung auf den sozialen, emotionalen und psychischen Bereich zu berücksichtigen.

Die psychosoziale Behandlung sollte durch einen Arzt für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie bzw. für Psychiatrie und Psychotherapie, einen psychologischen Psychotherapeuten oder einen Arzt mit dem Zusatztitel Psychotherapie durchgeführt werden. Absolute Kontraindikationen sind akute Suizidalität, akute Psychose und mangelhafte Sprachkenntnisse.

Quellen

  1. Update Deutsche S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris. JDDG | Supplement 2'2011 (Band 9)
  2. Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris Update 2011 (AWMF online) (Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) und Berufsverband der Deutschen Dermatologen e. V. (BVDD)) www.psoriasis-leitlinie.de
  3. Leitlinie "Therapie der Psoriasis vulgaris". Update der evidenzbasierten S3 Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris – Leitlinienreport. Federführende Fachgesellschaft: Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Stand: 23.02.2011, gültig bis 31.12.2015.  www.awmf.org

Autor: Dr. med. Jörg Zorn