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Links- und rechtsseitige Unterschiedlichkeit bei Darmkrebs

Die Lage des Primärtumors bei Darmkrebs (CRC) ist von prognostischem (und prädiktivem) Wert für das fortgeschrittene oder metastasierte kolorektale Karzinom (CRC)

Im Vergleich zu rechtsseitigen Tumoren haben linksseitige Tumoren unter Anti-EGFR-Therapie eine bessere Prognose und sind besser behandelbar. Der molekulare Hintergrund wurde durch Daten deutlich, die in einer mündlichen abstrakten Sitzung auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellt wurden.

“Die linke und die rechte Seite des Kolons sind biologische unterschiedlich”, so Dr. Alan Vernook (University of California, San Francisco). “Zum Beispiel haben beide eine andere embryologische Herkunft. ‘. Ausgehend von früheren Veröffentlichungen, die Unterschiede im Gesamtüberleben (OS) zwischen Patienten mit einem linksseitigen oder rechtsseitigen primären kolorektalen Tumor gefunden haben, unternahm Vernook eine erneute Analyse der CALGB / SWOG 80404-Studie.

Diese Studie (n = 1137) zeigte keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen mit Bevacizumab und Cetuximab behandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom.

“Als wir jedoch die Daten unter Tumoreinseitigkeit erneut analysierten, sahen wir einige Unterschiede. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit (mOS) war signifikant länger bei Patienten mit einem linksseitigen Primärtumor – 33,3 Monate versus 19,4 Monate bei Patienten mit einem rechtsseitigen Tumor.

Der Unterschied war noch ausgeprägter bei Patienten, die mit Cetuximab behandelt wurden (36 gegenüber 16,7 Monate), als bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden (mOS 31,4 im Vergleich zu 24,2 Monaten).

Dementsprechend schnitt der mit Cetuximab behandelte linksseitige Tumor am besten ab, gefolgt von dem ebenfalls linksseitigen Tumor, der mit Bevacizumab behandelt wurde. Darauf folgten der rechtsseitige Tumor, der entweder mit Bevacuzimab oder Cetuximab behandelt: dieser hatte die schlechtetste Prognose.

Darüber hinaus war auch das progressionsfreie Überleben länger bei Patienten mit einem linksseitigen Primärtumor (11,7 gegenüber 8,9 Monate).

Vergleichbare Effekte konnten auch in einer Re-Analyse von Daten aus der FIRE3 Studie beobachtet werden, wie Dr. Vernook zeigte. Die Ergebnisse der Re-Analyse der CALGB/SWOG 80404 konnte auch durch eine weitere Analyse in einer populationsbasierten Kohorte von mehr als 200.000 Patienten im SEER Programme vom National Cancer Institute bestätigt werden, wie Dr. Deborah Schrag (Dana Farber Cancer Institute, Boston) zeigen konnte.

Der Unterschied in der medianen Überlebensdauer zeigte sich bei Patienten am deutlichsten, die im Stadium IV diagnostiziert wurden; kein signifikanter Unterschied wurde bei Patienten gefunden, die im Stadium II  diagnostiziert bei Patienten gefunden wurden.

Mehrere Faktoren können die Unterschiede zwischen Patienten mit linksseitigem oder rechtsseitigem CRC erklären. “Zum Beispiel könnte es bedeuten, dass linksseitige Tumoren in einem früheren Stadium symptomatisch sind und daher früher als rechtsseitige Tumoren diagnostiziert werden”, so Dr. Schrag.

Jedoch ist nicht alles Vorlaufzeit ist, zeigte Dr. Michael Lee (Universität North Carolina, Chapel Hill). “Kolorektale Tumoren haben eine ausgeprägte biologische Heterogenität. Sie zeigen Unterschiede in ihren Mutationsprofilen, den CpG-Insel-Methylierungs-Phänotypen, der Mikrosatelliteninstabilität und den Gen-Expressionsprofilen.” Gestützt auf Daten aus zwei Kohortenstudien (n = 198, n = 173) fand Lee, dass Mikrosatelliteninstabilität, BRAF-Mutationen, NRB-Mutationen und CpG-Insel-Methylierung-Phänotypen (CIMP) signifikant ausgeprägt waren in rechtsseitigen Tumoren.

“Dies sind alles bekannten Faktoren, die mit  schlechterem Therapieansprechen und Gesamtüberleben assoziiert sind.”

Die Sitzung wurde abgeschlossen durch Dr. Kimmie Ng (Dana Farber Cancer Institute, Boston), der feststellte, dass obwohl die Studien eine prognostische Assoziation zwischen links- gegen rechtsseitigen Tumoren zu bestätigen scheinen, auch weitere mögliche Faktoren berücksichtigt werden müssen, wie z. B. embryonale Ursprünge, Vorlaufzeit-Verfälschung, Mikrrobiome (z. B. höhere Mengen an Fusobakterien auf der rechten Seite) und epidemiologischer Faktoren.

“Einseitigkeit kann als zusätzlicher Faktor verwendet werden, um klinische Entscheidungen zu treffen, insofern dass Einseitigkeit ein Surrogatfaktor für die bekannten und noch unbekannten biologischen Faktoren ist.”