Mikrobiom beeinflusst die Prognose von CRC

Eine bestimmte Gruppe von Bakterien der natürlichen Darmflora kann die Einwanderung von T-Zellen in kolorektale Karzinome fördern und auf diesem Weg vermutlich die Prognose der Tumoren verbessern.

Einfluß der Darmflora auf das kolorektale Karzinom

Eine bestimmte Gruppe von Bakterien der natürlichen Darmflora (insb. Lachnospiraceae und Ruminococcaceae) kann die Einwanderung von T-Zellen in kolorektale Karzinome (CRC) fördern und auf diesem Weg vermutlich die Prognose der Tumoren verbessern. Das berichtet eine deutsch-schweizerische Forschungsgruppe um Eleonora Cremonesi von der Krebs-Immuntherapeutischen Gruppe der Abteilung für Biomedizin an der Universität Basel.1

Damit, so John P. Thomas und Kollegen in einer Rezension der Veröffentlichung, eröffne Cremonesis Arbeit einen neuen Ansatz zur zukünftigen Behandlung von CRC.2 Dieser habe sich in früheren Veröffentlichungen zu den Zusammenhängen von Mikrobiom und CRC zwar bereits abgezeichnet3,4, doch sei erst mit der aktuellen Arbeit der Nachweis einer direkten Beeinflussung der Chemokinproduktion von Tumorzellen durch die Darmflora gelungen.

Chemokin-Profile von Tumorzellen und T-Zellen aus Tumoren erstellt

Für ihre Untersuchung hatten Cremonesi und Kollegen eine Auswahl von T-Zell-Markern von 62 CRC analysiert und mit den Marker-Profilen einer entsprechenden Zahl von tumorfreien Kolon-Geweben verglichen. Dabei konnten sie durch Bestimmung der Konzentration der Interleukine 4, 5 und 13 nachweisen, dass CRC-Gewebe nur minimal von T-Helferzellen des Typs 2 (Th2), dafür sehr reichlich von Th17 und regulatorischen T-Zellen infiltriert war. CD4 Th-Zellen und follikuläre T-Helferzellen (TfH) waren in CRC-Gewebe gegenüber dem Vergleichsgewebe geringfügig erniedrigt.

Die Forscher konnten weiterhin anhand der Überexpression der meisten oder einiger bzw. der reduzierten Expression von T-Zell-Markern drei Arten von CRC-Geweben unterscheiden und stellten eine Korrelation mit Chemokin-Genen in den CRC-Geweben fest. Die Überexpression von Chemokinen wiederum war mit einer günstigen Prognose des Tumors korreliert.

Auch exprimierten isolierte CRC-Zellkulturen deutlich weniger Chemokine als Original-Tumorzellen, was die Wissenschaftler einen externen Stimulator dieser Expression vermuten ließ. Hinter diesem Stimulator vermuteten Cremonesi et al. das Mikrobiom, was sich im weiteren Gang der Untersuchungen auch tatsächlich bewahrheitete. Insbesondere Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis und Escherichia coli zeigten eine entsprechende Wirkung.

Vergleichsuntersuchungen an xenotransplantierten Mäusen bestätigten schließlich, dass die natürliche Darmflora tatsächlich ein wesentlicher Induktor der Chemokin-Expression in humanen CRC-Zellen ist. Entsprechend konnte die Expression mittels einer Antibiotika-Therapie der Mäuse reduziert werden.

Die anschließende Analyse des Mikrobioms einer großen Zahl von stark T-Zell-infiltrierten CRC ergab die Korrelation von Lachnospiraceae und Ruminococcaceae (beide aus dem Firmicutes-Stamm) und in geringerem Maß von Bacteroides und Proteobacteria (insbesondere Methylobacteriaceae) mit prognostisch günstigen T-Zell-Markern und Chemokinen.

Ergebnisse mit Befunden zur chromosomalen Instabilität von CRC verbinden

In der Rezension der Arbeit von Cremonesi et al. regen Thomas et al. an, die gewonnenen Ergebnisse mit den Befunden zur molekularen Subtypisierung (Konsensus molekulare Sub-Typisierung, CMS-Typisierung) von CRC zu verbinden und in Richtung einer mikrobiombasierten Erweiterung der Therapie zu hinterfragen. Dies könne in Verbindung mit dem bereits nachgewiesenen Einfluss von Bakterienpopulationen auf die Tumor-Progression und -Pathogenese zu ganz neuartigen Therapien gegen CRC führen. 

Quellen: 
1. Cremonesi E, et al. Gut microbiota modulate T cell trafficking into human colorectal cancer. Gut. 2018; 67: 1984–1994. https://gut.bmj.com/content/67/11/1984
2. Thomas JP, et al. Gut Microbes Drive T-Cell Infiltration into Colorectal Cancers And Influence Prognosis. Gastroenterology. In press. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.03.035 
3. Weber G, et al. Identification of foreign gene sequences by transcript filtering against the human genome. Nat Genet. 2002 Feb; 30(2): 141-2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11788827
4. Moore RA, et al. The sensitivity of massively parallel sequencing for detecting candidate infectious agents associated with human tissue. PLoS One. 2011; 6: e19838. https://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0019838&type=printabl

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