Mit zehn Empfehlungen zum Therapieerfolg

S2e-Leitlinie "Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten"

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) hat Anfang Juli 2018 die S2e-Leitlinie "Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten" vorgelegt – mit sechs übergeordneten Prinzipien und zehn Empfehlungen.

Wie die Autoren einführend anmerken, haben moderne Therapiestrategien mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten (Disease-modifying Antirheumatic Agents, DMARDs) das Bild der rheumatoiden Arthritis (RA) stark verändert. Neben einer geringeren radiologischen Progression und einer verbesserten Funktionalität der Patienten haben die Therapien einen signifikanten Einfluss auf Arbeitsunfähigkeit sowie Mortalität und sind kosteneffektiv. Neue Klassifikationskriterien erlauben die frühzeitige Diagnose – und damit die Umsetzung des „Treat-to-Target“-(T2T)-Prinzips mit dem Ziel der Remission.

Empfehlungen für eine bestmögliche RA-Therapie in Deutschland

Das Ziel der Leitlinie ist es, evidenz- und konsensbasierte Empfehlungen für eine bestmögliche Therapie der RA in Deutschland nach dem aktuellen Wissensstand zu geben. Dabei wurden die folgenden zehn Empfehlungen erarbeitet:

1. "Sobald die Diagnose einer RA gestellt ist, soll eine Therapie mit DMARD begonnen werden."

Optimalerweise sollte innerhalb von zwölf Wochen nach Symptombeginn mit einer DMARD-Therapie begonnen werden. Denn der frühestmögliche Beginn wirkt sich positiv auf Parameter wie Remission, Funktionsstatus und radiologische Progression aus. Bei vermuteter, aber noch nicht gesicherter RA kann der Beginn einer DMARD-Therapie noch nicht generell empfohlen werden.

2. "Das Ziel der Therapie ist das Erreichen und die Erhaltung einer Remission."

Im Rahmen des T2T-Ansatzes sollte die klinische Krankheitsaktivität mit einem Composite- Score gemessen werden – zum Beispiel mit dem Disease Activity Score (DAS)-28 oder dem Simplified Disease Activity Index (SDAI) – und der erreichte Wert einer Remission gemäß den neuen European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR)-Kriterien entsprechen.

3. "Kontrollen der Krankheitsaktivität sollten bei aktiver Erkrankung häufig (alle 1–3 Monate) und mit einem Composite Score erfolgen. Wenn 3 Monate nach Beginn der Therapie keine Verbesserung zu sehen ist oder wenn nach 6 Monaten das Ziel nicht erreicht wird, sollte die Therapie angepasst werden."

Verbesserung ist dabei definiert als mindestens 50%ige Reduktion der Krankheitsaktivität im Composite-Scores. Die frühe Krankheitsaktivität ist ein wichtiger Prädiktor für das Outcome nach einem Jahr.

4. "Methotrexat (MTX) sollte als erstes csDMARD eingesetzt werden, ein Vorteil für eine initiale Kombination mehrerer csDMARDs ist nicht sicher belegt."

Unter den konventionellen synthetischen DMARDS (csDMARDs) gilt MTX als Mittel der ersten Wahl. Sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit anderen DMARDs ist es das am besten untersuchte csDMARD. Neben einer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit bietet MTX weitere Vorteile wie einen breiten Dosisbereich und verschiedene Applikationsformen. Liegen keine Kontraindikationen vor, wird eine Startdosis von 15mg/Woche empfohlen. Nach neueren Daten ist eine rasche Aufdosierung bis auf 25mg/Woche möglich, wobei die parenterale Gabe (üblicherweise subkutan) vorteilhaft zu sein scheint. Die Therapie sollte standardmäßig durch Folsäure-Substitution begleitet werden.

5. "Falls MTX nicht einsetzbar ist (z. B. wegen Kontraindikationen), soll eine Therapie mit Leflunomid oder mit Sulfasalazin begonnen werden."

In länger zurückliegenden Studien waren beide Substanzen ähnlich wirksam wie MTX. Die verwendete MTX-Dosierung war allerdings niedriger als heute üblich. Antimalariamittel sind keine gleichwertige Alternative, da eine Hemmung der radiologischen Progression nicht nachgewiesen ist.

6. "Glukokortikoide (GC) sollten bei initialer Therapie ergänzend zum csDMARD gegeben werden (…). Die GC-Therapie soll auf 3–6 Monate beschränkt werden. Eine zusätzliche intraartikuläre GC-Gabe kann sinnvoll sein."

Die Startdosis sollte fallbezogen im Bereich 10–30mg Prednisolonäquivalent/Tag gewählt werden. Eine Startdosis von 60mg/Tag bietet keinen zusätzlichen Vorteil. Möglichst innerhalb von acht Wochen sollte die Dosis auf 5mg Prednisolon oder weniger reduziert werden.

7. "Bei Verfehlen des Therapieziels (…) soll die Therapie eskaliert werden. (…) Bei hoher Krankheitsaktivität und/oder Vorliegen ungünstiger Prognosefaktoren soll die Kombination eines csDMARD (in der Regel MTX) mit einem bDMARD oder tsDMARD zum Einsatz kommen."

Das Therapieziel gilt als verfehlt, wenn nach spätestens zwölfwöchiger optimierter Starttherapie kein adäquates Ansprechen bzw. nach spätestens 24 Wochen keine Remissionen erzielt wurde. Bei Patienten ohne ungünstige Prognosefaktoren und mit moderater Krankheitsaktivität kann in diesem Fall eine Kombination mehrerer csDMARDs eingesetzt werden. Anderenfalls sollte bereits früh eine Therapie mit einem biologischen (bDMARD) oder einem "targeted synthetic" DMARD (tsDMARD, z. B. Baricitinib oder Tofacitinib) erwogen werden.

8. "Nach unzureichendem Ansprechen zweier csDMARD-Therapien soll eine bDMARD- oder tsDMARD-Therapie zum Einsatz kommen."

Mit der Anzahl der erfolglosen Wechsel innerhalb der Gruppe der csDMARDs ergibt sich ein Zeitverlust, der eine vermehrte radiologische Destruktion und einen dauerhaft eingeschränkten Funktionsstatus mit sich bringt. Bei unzureichendem Ansprechen zweier csDMARDs sollte deshalb spätestens sechs Monate nach Behandlungsbeginn ein bDMARD bzw. ein tsDMARD im Einsatz kommen.

9. "Jede bDMARD- und tsDMARD-Therapie soll wenn möglich mit MTX kombiniert werden."

Vorteile der Kombination mit MTX im Vergleich zur Monotherapie sind für alle bDMARDs und tsDMARDs durch Studien belegt. Bei fehlenden Kontraindikationen sollte MTX deshalb mindestens bis zum Erreichen einer Remissionen gegeben werden. MTX kann dabei niedriger dosiert werden als bei einer MTX-Monotherapie.

10. "Bei nicht ausreichendem Ansprechen (…) oder Unverträglichkeit der ersten bDMARD-Therapie soll der Wechsel auf ein alternatives bDMARD mit gleichem oder anderen Wirkprinzip oder auf ein tsDMARD erfolgen (…). Wird die Therapie nach csDMARDs mit einem tsDMARD anstatt einem bDMARD begonnen, so soll bei Nichtansprechen auf ein bDMARD gewechselt werden."

Ist nach csDMARDs die erste bDMARD-Therapie nicht ausreichend wirksam, kann der Wechsel auf ein anderes bDMARD mit gleichem Wirkmechanismus, auf ein bDMARD mit einem anderen Wirkmechanismus oder auf ein tsDMARD erwogen werden. Zumindest nach Versagen einer Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Therapie haben sich alle drei Möglichkeiten als wirksam erwiesen.

Fazit

Die S2e-Leitlinie gibt Empfehlungen für die RA-Therapie nach dem "Treat-to-Target"-Prinzip mit etablierten und neuen DMARDs, einschließlich Biologika und Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren. Darüber hinaus enthält sie Vorschläge zur Deeskalation nach dem Erreichen einer anhaltenden Remission. Nach wie vor sind aber längst nicht alle relevanten Fragen evidenzbasiert zu beantworten, da entsprechende Studien fehlen. Diesem Umstand hat die Leitliniengruppe Rechnung getragen und eine Forschungs-Agenda für die noch anstehenden Arbeiten erstellt.

Quelle:
Fiehn C, Holle J, Iking-Konert C et al. S2e-Leitlinie: Therapie der rheumatoiden Arthritis mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten. Z Rheumatol 2018 [Epub ahead of print]
AWMF-Leitlinien Register Nummer: 060/004

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