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Von "molekularen Maschinen" in der Infektiologie

SAMHD1 hemmt HIV-Replikation in ruhenden CD4-Zellen

Die sterile alpha motif and histidine-aspartate domain containing protein 1 (SAMHD1) ist eine Triphosphohydrolase, die die Hydrolyse von Desoxyribonucleosidtriphosphat in Desoxyribonucleosid und Triphosphat katalysiert. Ian A. Taylor, Francis Crick Institute, London, berichtete bei der 25. CROI am 6. März 2018 in Boston über neue Erkenntnisse zur Struktur und Mechanismus des Enzyms.

Die funktionelle Bedeutung von SAMHD1 wurde erstmals 2009 mit der Beteiligung an der Entstehung des Aicardi-Goutières-Syndroms (AGS) erkannt. Dies ist eine sehr seltene autosomal-rezessive Erbkrankheit, die erstmals 1984 als progressive Enzephalopathie beschrieben wurde. Bei den meisten Kindern beginnt die Erkrankung in den ersten 3 bis 6 Lebensmonaten mit plötzlich auftretenden ruckartigen Bewegungsstörungen, Schreiattacken, Schlafstörungen oder Krampfanfällen. Arme und Beine zeigen eine zunehmende Steifheit oder Spastik, während der Rumpf eher schlaff ist und die Kinder ihren Kopf oder den Oberkörper nicht richtig aufrecht halten können. Die Erkrankung verläuft typischerweise schubartig mit Phasen der Stabilisierung. Bis zum Alter von 17 Jahren sind etwa 30 % der Betroffenen verstorben. Die Symptome ähneln einen chronischen kongenitalen Virusinfektion, jedoch ohne Virus.

2011 wurde die Bedeutung von SAMHD1 als ein zellulärer Restriktionsfaktor nachgewiesen, der in myeloischen und in ruhenden CD4-Zellen die HIV-1-Replikation hemmt.

Struktur von SAMHD1

SAMHD1 ist ein Polypeptid mit 626 Aminosäuren. Die zentrale HD-Domäne ist mit einer Phosphohydrolase-Aktivität assoziiert und die C-terminale Region dient der Interaktion mit Vpx/DCAF1. Das Protein wirkt als Desoxynucleosidtriphosphat-Triphosphohydrolase. Es spaltet das Triphosphat vom Desoxynucleosid ab. Diese enzymatische Wirkung soll der wichtigste Mechanismus bei der Hemmung der HIV-Replikation sein. SAMHD1 verringert damit den Pool an Desoxynucleosiden in der Zelle, sodass keine reverse Transkription mehr möglich ist: Die Umschreibung von Virus-RNA in DNA wird blockiert.

Die aktive Form von SAMHD1 ist ein Protein-Tetramer, das vier regulatorische allosterische Stellen enthält sowie vier aktive Sites zur Hydrolyse. Die enzymatische Aktivität wird durch Desoxyguanosin-Triphosphat (dGTP) aktiviert, das an die allosterischen Stellen bindet. Die Enzymaktivität wird ferner durch Tetramerisierung und eine T592-Phosphorylierung reguliert.

Taylor berichtete detailliert über die Aufklärung des Wirkungsmechanismus von SAMHD1. Mit den aktuellen Kenntnissen ist es nun möglich, genauer vorherzusagen, ob bekannte oder neue antiviral oder zytostatisch wirkende Substanzen durch SAMHD1 hydrolysiert werden.

Quelle:
Taylor IA. Structure and mechanism of the SAMHD1 HIV-1 Restriction Factor. 25. CROI, Boston, 6. März 2018, Abstract 100. http://www.croiconference.org/sessions/structure-and-mechanism-samhd1-hiv-1-restriction-factor