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MSI als prognostischer Faktor beim Kolorektalkarzinom

Mikrosatelliteninstabile Tumoren gute Kandidaten für eine Immuntherapie Tumoren, die (DNA-) Mismatch Reparatur-defizient sind, exprimieren viele potenziell immunogene Proteine.

Mikrosatelliteninstabile Tumoren gute Kandidaten für eine Immuntherapie

Tumoren, die (DNA-) Mismatch Reparatur-defizient sind, exprimieren viele potenziell immunogene Proteine. Das macht diese Tumoren zu guten Kandidaten für eine Immuntherapie. Daten dazu wurden während einer mündlichen Sitzung auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellt.

Eine Mismatch Reparatur-Defizienz kann durch Keimbahnmutationen, sporadische Mutationen oder epigenetisches Silencing verursacht werden.

Tumoren mit diesen Eigenschaften zeigen eine hohe Mutationsrate und exprimieren viele potenzielle immunogene Proteine (MANA: mutant associated neo-antigens). Bei Identifizierung von MANA durch das Immunsystem wird eine entzündliches Mikroumgebung induziert, mit nachfolgendem, hohem Aufkommen von Immun-Checkpoints.

Das macht diese Tumoren – MSI-H-Tumoren=hohe Mikrosatelliteninstabilität – möglicherweise zu guten Kandidaten für die Immuntherapie.

Die Phase-II-Checkmate 142-Studie untersucht diese Hypothese bei Darmkrebs-Patienten.

“Etwa 15% aller frühen Kolorektalen karzinome (CRC) und 4% des metastasierten CRC sind MSI-H-Tumoren”, interpretiert Dr. Michael Overman (MD Anderson Cancer Center, Houston) die Zwischenergebnisse.

Die Phase-II-Studie verglich die Wirkung von zwei Checkpoint-Inhibitoren, Nivolumab und Ipilimumab.

Ipilimumab verstärkt die Aktivierung von T-Zellen durch dendritische Zellen, während Nivolumab in der Tumor-Mikroumgebung die zytotoxische Aktivität von tumorspezifischen T-Zellen steigert.

59 Patienten mit MSI-H rezidiviertem oder metastasiertem CRC wurden randomisiert mit den Nivolumab-Dosis 3 mg / kg q2 wk (n = 33) bzw. Nivolumab 3 mg / kg und Ipilimumab (1 mg / kg q3 wk (n = 26).

Darüber hinaus wurden 20 Patienten ohne MSI-H (MSS) randomisiert mit der Nivolumab-Dosis 3 mg / kg sowie Ipilimumab 1 mg / kg (nivo3 / ipi1) bzw. Nivolumab 1 mg / kg sowie Ipilimumab 3 mg / kg (nivo1 / ipi3).

Die progressionsfreien Überlebenraten (PFS) im MSI-H Arm mit Nivolumab 3 mg / kg:
6 Monate: 46,9%,
9 Monate: 46,9%
12 Monate: 46,9%

und bei Nivolumab / Ipilimumab

6 Monate: 66,6% (9 und 12 Monate wurden bisher nicht erreicht).

Im Gegensatz dazu lag das mediane Überleben im MSS-Arm der Studie bei 2,28 Monaten und 1,31 Monate für Nivo3 / Ipi1 und Nivo1 / Ipi3.

Unerwünschte Ereignisse wurden als für diese (Kombination von) Medikamenten erwartet.

“Die Antworten der MSI-H-CRC-Tumoren zu Nivolumab und Nivolumab / Ipilimumab sind beständig und ermutigend und bestätigen den Gebrauch dieser Medikamenten (-kombinationen) bei Patienten mit MSI-H Darmkrebs”, schloss Dr. Overman.

Vergleichbare Ergebnisse wurden von Dr. Dung Le (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Baltimore) vorgestellt. In einem Versuchsphase 2 „basket trial“ wurde die Wirkung von Pembrolizumab (10 mg / kg q2wk) bei Patienten mit MSI-H-CRC-Tumoren (n = 25), MSS CRC-Tumoren (n = 25) und nicht-CRC MSI-Tumoren (n = 30) ausgewertet. Die Ergebnisse der MSI-H-CRC-Patienten wurden im NEJM im vergangenen Jahr veröffentlicht.

Dr. Le stellte beim ASCO die Ergebnisse der nicht-CRC MSI Kohorte vor. “Die objektive Ansprechrate betrug 53%, die Quote der Patienten mit Teilansprechen, vollständigem Ansprechen oder Stabilisierung der Erkrankung lag bei 70% nach einem medianen Follow-up von 10 Monaten und die progressionsfreien und bzw. Gesamtüberlebensraten nach 1 Jahr betrug 57% bzw. 81%“, so Dr. Le.