Neue Humanstudien zu Gentherapien bei amyotropher Lateralsklerose (ALS)

Zwei aktuelle Studien haben gezeigt, dass eine personalisierte Therapie für neurodegenerative Erkrankungen, die mit einzelnen mutierten Genen assoziiert sind, in Reichweite sein könnte.

Könnten krankheitsmodifizierende Therapieoptionen für einen Teil der Patienten bald verfügbar sein?

Zwei aktuelle Studien haben gezeigt, dass eine personalisierte Therapie für neurodegenerative Erkrankungen, die mit einzelnen mutierten Genen assoziiert sind, in Reichweite sein könnte.

Bis zu 15% der ALS-Erkrankten haben eine positive Familienanamnese für ALS oder frontotemporale Demenz. Eine Reihe von Genen bzw. Genorten spielen für die familiäre ALS eine Rolle, darunter das SOD1-Gen (Kupfer-Zink-Superoxiddismutase-1-Gen). Alterationen in diesem Gen sind bei ca. 13–20% der EuropäerInnen mit familiärer ALS und bei ca. 3% der PatientInnen mit sporadischer ALS nachweisbar. Mutationen im SOD1-Gen werden autosomal dominant vererbt.1,2 Es finden sich sogar Hinweise darauf, dass sich fehlgefaltetes SOD1 prionartig unter Motoneuronen ausbreiten und zur Pathogenese einer sporadischen ALS beitragen könnte, selbst bei PatientInnen, bei denen SOD1 nicht mutiert ist.

Potenzieller therapeutischer Nutzen einer Herunterregulation der Expression von mutiertem SOD1

Das Editorial sowie zwei Artikel der aktuellen Ausgabe des New England Journal of Medicine beschäftigen sich mit etwas, was den Beginn genomischer Therapien bei ALS markieren könnte.1,3,4

Ein amerikanisches Team erprobte im Rahmen einer Phase I–II-Studie an 48 ALS-Testpersonen mit SOD1-Mutationen die intrathekale Gabe verschiedener Dosierungen von Tofersen.4 Tofersen ist ein Antisense-Nukleotid, welches den Abbau der SOD1-messenger RNA vermittelt und somit die SOD1-Proteinsynthese reduziert.
Die höchsten Tofersen-Dosen führten zu einer Senkung der SOD1-Spiegel im Liquor, was die Autoren als Surrogatparameter dafür ansehen, dass das Ziel getroffen wurde. Unter Tofersen nahmen außerdem die Neurofilament-Level im Liquor ab, was wiederum ein indirekter Beleg für eine reduzierte Neurodegeneration sein könnte.

Eine Post hoc-Analyse unterteilte die Teilnehmenden in zwei Gruppen, je nachdem, ob bei ihnen SOD1-Alterationen vorlagen, die mit einem schnellen Krankheitsprogress einhergehen. Bei Erkrankten mit solchen Mutationen schienen die Neurofilament-Konzentrationen im Liquor stärker zurückzugehen und die klinische Verschlechterung (gemessen am revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale, ALSFRS-R) schien weniger steil zu verlaufen als bei Behandelten ohne „fast-progression“-Mutationen.

Auch wenn die Studie zu klein war, um die Wirksamkeit beurteilen zu können, könnte sie den Weg zur potenziell ersten krankheitsmodifizierenden Therapie für einen Teil der PatientInnen weisen, wenn eine Effektivität in Phase ‑III-Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit belegt werden kann. Zusätzlich könnten verringerte Neurofilament-Spiegel in zukünftigen Studien als Biomarker dienen.

Ein weiterer Ansatz und noch viele Fragen für folgende Studien

Eine weitere, kleine Proof-of-Concept-Studie testete eine virusvermittelte microRNA-Therapie.3 Zwei Teilnehmende erhielten einmalig intrathekal eine, in einen viralen Vektor eingebettete microRNA, die auf SOD1 abzielt.
Im Gegensatz zur oben vorgestellten Studie waren bei diesen Testpersonen keine signifikanten Veränderungen der SOD1-Proteinspiegel im Liquor zu beobachten, doch Post-mortem-Untersuchungen von Proben eines der Patienten deuteten auf eine Suppression der SOD1-Konzentrationen im Rückenmarksgewebe hin.

Ob dies klinisch nutzbar werden könnte, ist an dieser Stelle unsicher. Der virale Vektor führte bei dem ersten Patienten zu einer Meningoradikulitis, was die Gabe von Immunsuppressiva bei dem zweiten Patienten nach sich zog.
Das Editorial weist außerdem darauf hin, dass über 200 Genvarianten von SOD1 bekannt sind, aber eine Pathogenität nur für eine Handvoll davon belegt ist.
Weitere Therapien für andere genetische Formen der ALS durchlaufen derzeit frühe klinische und präklinische Studien. Diese Anfänge bei Subgruppen von PatientInnen mit spezifischen genetischen Eigenschaften stellen eine Hoffnung für Erkrankte mit genetischen Risikofaktoren für diese verheerende Erkrankung dar.

Referenzen:
1. Hardiman, O. & van den Berg, L. H. The Beginning of Genomic Therapies for ALS. New England Journal of Medicine 383, 180–181 (2020).
2. Amyotrophe Lateralsklerose. http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Friedrich-Baur-Institut/de/krankheitsbilder/amyotrophe_lateralsklerose/index.html.
3. Mueller, C. et al. SOD1 Suppression with Adeno-Associated Virus and MicroRNA in Familial ALS. New England Journal of Medicine 383, 151–158 (2020).
4. Miller, T. et al. Phase 1–2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. New England Journal of Medicine 383, 109–119 (2020).

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