Neue Therapieergebnisse bei Colitis ulcerosa

Mit den derzeit zur Verfügung stehenden Therapieoptionen erreichen noch zu wenige Patienten mit Colitis ulcerosa eine Remission. Nach wie vor besteht deshalb ein großer Bedarf an neuen Substanzen. Ergebnisse zu klinischen Studien z. B. mit Tofacitinib, Ozanimod, Golimumab, Vedolizumab und STNMO1 wurden bei der 25. UEG Week Barcelona vorgestellt.

Neue Studien zu neuen Substanzen

Mit den derzeit zur Verfügung stehenden Therapieoptionen erreichen noch zu wenige Patienten mit Colitis ulcerosa eine Remission. Nach wie vor besteht deshalb ein großer Bedarf an neuen Substanzen. Ergebnisse zu klinischen Studien z. B. mit Tofacitinib, Ozanimod, Golimumab, Vedolizumab und STNMO1 wurden bei der 25. UEG Week am 30. Oktober 2017 in Barcelona vorgestellt.

Für die Behandlung der Colitis ulcerosa sind derzeit Salicylate, Glucocorticoide, Immunsuppressiva und Biologika wie TNF-Inhibitoren sowie Vedolizumab zugelassen. Wie Christoph Högener, Graz, erläuterte, sind die Langzeitergebnisse bislang aber noch nicht befriedigend, denn ein zu hoher Prozentsatz der Patienten erreiche das Therapieziel Remission nicht. 

JAK-Hemmer Tofacitinib

Der oral applizierbare Januskinase-Hemmer Tofacitinib wird im Phase-III-Programm OCTAVE bei Patienten mit Colitis ulcerosa klinisch geprüft. Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Induktions- und Erhaltungstherapie konnten in den Phase-III-Studien OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 und OCTAVE Sustain belegt werden. Stuart Bloom, London, stellte Ergebnisse einer Interimsanalyse zur Sicherheit und Wirksamkeit der noch laufenden offenen OCTAVE Open Studie vor, in der Patienten aus OCTAVE Induction 1 und 2 sowie Sustain eingeschlossen wurden1.

Patienten, die in den 3 Studien nicht ausreichend angesprochen hatten, erhielten offen 10 mg Tofacitinib zweimal täglich (BID) (n = 758) über median 356 Tage. Patienten in Remission in Woche 52 der Sustain wurden mit 5 mg Tofacitinib BID über 273 Tage im Median behandelt (n = 156). Unter 5 mg Tofacitinib BID brachen 10,9 %, unter 10 mg Tofacitinib BID 48 % der Patienten die Behandlung ab, jeweils 2,5 % wegen Nebenwirkungen. Häufigster Abbruchgrund war eine unzureichende Wirkung. 

Bei 7,1 % der Patienten unter Tofacitinib 5 mg BID und bei 11,1 % unter Tofacitinib 10 mg BID wurden schwere unerwünschte Wirkungen beobachtet, wobei schwere Infektionen mit 2,6 % bzw. 1,8 % am häufigsten waren. Unter 10 mg Tofacitinib BID kam es bei 1,2 % der Patienten zu malignen Erkrankungen ohne NMSC (Nicht-Melanom Hautkrebs), ein NMSC trat bei 0,6 % der Patienten unter der niedrigen und bei 0,8 % unter der höheren Dosis auf. In der 10-mg-Gruppe starben 3 Patienten und zwar an hepatischem Angiosarkom, an akuter myeloischer Leukämie und an Lungenembolie bei Cholangiokarzinom.

In der 5-mg-Gruppe erreichten über 80 % der Patienten eine klinische Remission, in der 10-mg-Gruppe war das Ergebnis mit 60-70 % Remission nach 12 und 24 Monaten erwartungsgemäß schlechter, denn dort waren auch Patienten eingeschlossen, die auf die Induktionstherapie nicht angesprochen hatten1. 

Langzeitbehandlung mit Ozanimod 

Ozanimod ist ein oral applizierbarer Immunmodulator, der am Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1 und 5 angreift. Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Induktions- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit Colitis ulcerosa waren in der Phase-II-Studie TOUCHSTONE nachgewiesen worden. In der Langzeituntersuchung TOUCHSTONE OLE wurden die Patienten mit 1 mg Ozanimod täglich weiterbehandelt, die die Erhaltungstherapie komplett durchlaufen hatten, die auf die initiale Therapie nach 8 Wochen nicht angesprochen hatten oder bei denen es im Verlauf der 24-wöchigen Erhaltungsphase zum Wirkungsverlust kam.

Im März 2017 konnte bei 100 der 170 Patienten die Wirksamkeit beurteilt werden, davon waren 94 Patienten mindestens 2 Jahre behandelt worden. Wie William Sandborn, San Diego, berichtete, erwies sich die Langzeitbehandlung über 92 Wochen als sicher bei anhaltender Wirkung. Die Ergebnisse unterstützen eine weitere Prüfung der 1-mg-Dosierung in Phase-III-Studien2. 

Rascher Wirkungseintritt mit Vedolizumab

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vedolizumab bei Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Colitis ulcerosa waren in der GEMINI-1-Studie nachgewiesen worden. Brian Feagan, London, Ontario (Kanada) präsentierte in Barcelona eine Post-hoc-Analyse der Studie zur Geschwindigkeit des Wirkungseintritts.

Symptomatische Verbesserungen wurden bei Gabe von Vedolizumab schon nach 2 Wochen beobachtet, wobei die Unterschiede zu Placebo bei den Patienten stärker waren, die vorher nicht mit TNF-Blockern behandelt worden waren. Dennoch sollte die Behandlung und Beobachtung bei Patienten mit mäßigem initialen Ansprechen mindestens bis Woche 14 fortgeführt werden, so Feagan3.

Neuer Therapieansatz mit RNA-Oligonucleotid STNM01

Das RNA-Oligonucleotid STNM01 ist eine chemisch synthetisierte doppelsträngige RNA, die die Expression von Carbohydratsulfotransferase 15 (CHST15) hemmt. CHST15 ist als Regulator an der Gewebefibrosierung mit gestörter Heilung des Epithels und Ulzeration als Folge beteiligt. Raja Atreya, Erlangen-Nürnberg, untersuchte in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-2a-Studie bei 24 Patienten mit schwerer linksseitiger Colitis ulcerosa den Effekt von endoskopisch geführten submukosalen Injektionen von 25 nM, 250 nM STNM01 oder Placebo4.

Der primäre Endpunkt Mukosaheilung in Woche 2 oder 4 wurde von 62,5 % in der 250-nM-Gruppe und von 28,6 % in der Placebogruppe erreicht (p = 0,018). Eine klinische Remission erreichten 50 % der Patienten der 250-nM-STNM01-Gruppe und 14,3 % der Placebogruppe (p = 0,05). In der 250-nM-STNM01-Gruppe konnten zudem signifikante histologische Verbesserungen gezeigt werden. Die in der 2,5-nM-Gruppe erreichten Werte unterschieden sich nicht von Placebo. Zur Anwendung sind jedoch noch viele Fragen offen. Unklar ist beispielsweise, wie lange der Effekt anhält und wie häufig die Patienten erneut behandelt werden müssen.

Rückfall nach Absetzen von Golimumab

GO-COLITIS ist eine multizentrische, offene einarmige Phase-IV-Studie, in der in Großbritannien die Wirksamkeit von Golimumab in der Induktions- und Erhaltungstherapie bei TNF-Blocker-naiven Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Colitis ulcerosa untersucht wird. Christopher Probert, Liverpool, präsentierte die 54-Wochen-Daten der Patienten, die auf die Induktionstherapie angesprochen hatten. 141 der 205 eingeschlossenen Patienten (68,8 %) sprachen auf die Induktionstherapie mit Golimumab an und wurden mit 50 oder 100 mg alle 4 Wochen (je nach Körpergewicht) über insgesamt 54 Wochen behandelt. 60 Patienten führten diese Erhaltungstherapie bis Woche 54 fort.

Hiervon wurden 21 Patienten weiterbehandelt, 31 Patienten beendeten nach Woche 54 die Golimumabtherapie. Alle weiterbehandelten Patienten sprachen bis Woche 66 anhaltend auf die Behandlung an (12 Wochen nach Studienende). Von den Therapieabbrechern hielten in Woche 66 noch 87 % (27/31) das Ansprechen aufrecht. Bei 4 Patienten (13 %) kam es zu einem relativ raschen Rückfall. Dies zeigt, dass die Beendigung der Golimumabtherapie nicht ohne Risiko ist5.

Referenzen:

  1. Lichtenstein GR, et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of ulcerative colitis: open-label, long-term extension study. OP095.
  2. Sandborn W, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with ozanimod, an oral s1p receptor modulator, in moderate to severe ulcerative colitis: touchstone extension 2-year follow-up OP096.
  3. Feagan B, et al. Vedolizumab demonstrates early symptomatic improvement in ulcerative colitis: a GEMINI 1 post hoc analysis. OP097.
  4. Atreya R, et al Submucosal injection of the rna oligonucleotide stnm01 in active ulcerative colitis induces mucosal healing and reverses tissue remodeling. OP099.
  5. Hamlin PJ et al. Early relapse of ulcerative colitis after discontinuation of treatment in patients responding to golimumab- OP100.